c-Jun N terminal kinase signaling pathways mediate cannabinoid tolerance in an agonist-specific manner.
c-Jun N terminal kinase signaling pathways mediate cannabinoid tolerance in an agonist-specific manner.
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DOI：
10.1016/j.neuropharm.2019.107847
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发表时间：
2020-03-01
影响因子：
4.7
通讯作者：
Morgan DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Henderson-Redmond AN;Nealon CM;Davis BJ;Yuill MB;Sepulveda DE;Blanton HL;Piscura MK;Zee ML;Haskins CP;Marcus DJ;Mackie K;Guindon J;Morgan DJ
对大麻素的抗伤害作用的耐受性代表了其在管理慢性疼痛中的临床使用的显著限制。耐受性可能是由大麻素1型受体（CB 1 R）的脱敏和下调引起的，CB 1 R脱敏通过G蛋白偶联受体激酶磷酸化CB 1 R并随后与抑制蛋白结合而发生。先前的研究表明，（1）脱敏抗性S426 A/S430 A小鼠对Δ9-THC和（−）-CP 55，940的耐受性表现出适度的延迟，但对WIN 55，212 -2的耐受性表现出更明显的破坏;（2）与其他阿片类镇痛药相比，c-Jun N-末端激酶（JNK）信号传导可能选择性地介导对吗啡的抗伤害耐受性。在当前的研究中，我们发现用JNK抑制剂SP 600125（3 mg/kg）预处理减弱了对福尔马林试验中的抗伤害性感受的耐受性和对Δ9-THC（6 mg/kg）在使用野生型小鼠的顺铂诱发的神经性疼痛中的抗异常性疼痛作用的耐受性。我们还发现，在使用S426 A/S430 A小鼠的甩尾试验中，SP 600125会导致对Δ9-THC（30 mg/kg）抗伤害作用的耐受性特别明显降低，但WIN 55，212 -2（10 mg/kg）不会。有趣的是，SP 600125预处理可加速患有急性和神经性疼痛的小鼠对（-）-CP 55，940（0.3 mg/kg）的抗伤害性和抗异常性疼痛作用的耐受性。这些结果表明，JNK信号传导途径的抑制延迟对Δ9-THC的耐受性，但不延迟对CP 55，940或WIN 55，212-2的耐受性，表明大麻素耐受性的机制是激动剂特异性的。
Tolerance to the antinociceptive effects of cannabinoids represents a significant limitation to their clinical use in managing chronic pain. Tolerance likely results from desensitization and down-regulation of the cannabinoid type 1 receptor (CB1R), with CB1R desensitization occurring via phosphorylation of CB1Rs by a G protein-coupled receptor kinase and subsequent association with an arrestin protein. Previous studies have shown that (1) desensitization-resistant S426A/S430A mice exhibit a modest delay in tolerance for Δ9-THC and (−)-CP55,940 but a more pronounced disruption in tolerance for WIN 55,212-2 and (2) that c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling may selectively mediate antinociceptive tolerance to morphine compared to other opioid analgesics. In the current study, we found that pretreatment with the JNK inhibitor SP600125 (3 mg/kg) attenuates tolerance to the antinociceptive in the formalin test and to the anti-allodynic effects of Δ9-THC (6 mg/kg) in cisplatin-evoked neuropathic pain using wild-type mice. We also find that SP600125 causes an especially robust reduction in tolerance to the antinociceptive effects of Δ9-THC (30 mg/kg), but not WIN 55,212-2 (10 mg/kg) in the tail-flick assay using S426A/S430A mice. Interestingly, SP600125 pretreatment accelerated tolerance to the anti-nociceptive and anti-allodynic effects of (−)-CP55,940 (0.3 mg/kg) in mice with acute and neuropathic pain. These results demonstrate that inhibition of JNK signaling pathways delay tolerance to Δ9-THC, but not to CP55,940 or WIN55,212-2, demonstrating that the mechanisms of cannabinoid tolerance are agonist-specific.
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DOI：
10.1073/pnas.251194298
发表时间：
2001-11-20
影响因子：
11.1
作者：
Bennett, BL;Sasaki, DT;Anderson, DW
通讯作者：
Anderson, DW
影响因子：
3.3
作者：
Guindon J;Deng L;Fan B;Wager-Miller J;Hohmann AG
通讯作者：
Hohmann AG
影响因子：
7.4
作者：
Gao YJ;Xu ZZ;Liu YC;Wen YR;Decosterd I;Ji RR
通讯作者：
Ji RR
影响因子：
1.7
作者：
LaFleur, Rebecca A.;Wilson, Ronald P.;Henderson-Redmond, Angela N.
通讯作者：
Henderson-Redmond, Angela N.
影响因子：
5.3
作者：
Chen, Yong;Geis, Christian;Sommer, Claudia
通讯作者：
Sommer, Claudia