METTL3 Inhibitors for Epitranscriptomic Modulation of Cellular Processes.
METTL3 Inhibitors for Epitranscriptomic Modulation of Cellular Processes.
复制标题
METTL3抑制剂，用于细胞过程的表面参考调节。
DOI：
10.1002/cmdc.202100291
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发表时间：
2021-10-06
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Caflisch A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moroz-Omori EV;Huang D;Kumar Bedi R;Cheriyamkunnel SJ;Bochenkova E;Dolbois A;Rzeczkowski MD;Li Y;Wiedmer L;Caflisch A
甲基化酶 METTL3 是 RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰的写入酶。使用基于结构的药物发现方法，我们鉴定出一种 METTL3 抑制剂，其在生化测定中的效力为 280 nM，而其对映体的活性低 100 倍。我们观察到，在治疗 16 小时后，几个用抑制剂处理的细胞系中 mRNA m6A 甲基化水平出现剂量依赖性降低，这种降低至少持续了 6 天。重要的是，与 METTL3 抑制剂的长时间孵育（长达 6 天）不会改变其他 RNA 修饰（即 m1A、m6Am、m7G）的水平，表明所开发的化合物对其他 RNA 甲基转移酶具有选择性。 Writer's block：我们通过蛋白质晶体学、生化和细胞测定开发并表征了 m6A writer METTL3 的小分子抑制剂。它在生化测定中显示出高纳摩尔效力，对一组蛋白质甲基转移酶和激酶具有良好的选择性，并且降低了不同细胞系 mRNA 中的 m6A/A 比率。此外，我们还证实了我们的化合物对活细胞中其他 RNA 甲基转移酶的选择性。
The methylase METTL3 is the writer enzyme of the N6‐methyladenosine (m6A) modification of RNA. Using a structure‐based drug discovery approach, we identified a METTL3 inhibitor with potency in a biochemical assay of 280 nM, while its enantiomer is 100 times less active. We observed a dose‐dependent reduction in the m6A methylation level of mRNA in several cell lines treated with the inhibitor already after 16 h of treatment, which lasted for at least 6 days. Importantly, the prolonged incubation (up to 6 days) with the METTL3 inhibitor did not alter levels of other RNA modifications (i. e., m1A, m6Am, m7G), suggesting selectivity of the developed compound towards other RNA methyltransferases. Writer's block: We developed and characterized a small‐molecule inhibitor of m6A writer METTL3 by protein crystallography, biochemical and cellular assays. It shows high‐nanomolar potency in the biochemical assay, good selectivity against a panel of protein methyltransferases and kinases, and it reduced m6A/A ratio in mRNAs of different cell lines. In addition, we confirmed the selectivity of our compound towards other RNA methyltransferases in living cells.
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