Preventing proteostasis diseases by selective inhibition of a phosphatase regulatory subunit.
Preventing proteostasis diseases by selective inhibition of a phosphatase regulatory subunit.
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DOI：
10.1126/science.aaa4484
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发表时间：
2015-04-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bertolotti A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Das I;Krzyzosiak A;Schneider K;Wrabetz L;D'Antonio M;Barry N;Sigurdardottir A;Bertolotti A
蛋白质磷酸化调节几乎所有的生物过程。虽然蛋白激酶是流行的药物靶标，但靶向蛋白磷酸酶仍然是一个挑战。在这里，我们描述了Sephin 1（选择性抑制剂的holophosphatase），一个小分子，安全和选择性地抑制蛋白磷酸酶1在体内的调节亚基。Sephin 1选择性地结合并抑制应激诱导的PPP 1 R15 A，但不结合相关的组成性PPP 1 R15 B，以延长适应性磷酸化信号传导途径的益处，保护细胞免受致命的蛋白质错误折叠应激。在体内，Sephin 1安全地预防了小鼠中两种其他无关的蛋白质错误折叠疾病Charcot-Marie-Tooth 1B和肌萎缩侧索硬化症的运动，形态和分子缺陷。因此，磷酸酶的调节亚基是药物靶点，这是一种用于安全预防两种蛋白质错误折叠疾病的特性。
Protein phosphorylation regulates virtually all biological processes. Although protein kinases are popular drug targets, targeting protein phosphatases remains a challenge. Here, we describe Sephin1 (selective inhibitor of a holophosphatase), a small molecule that safely and selectively inhibited a regulatory subunit of protein phosphatase 1 in vivo. Sephin1 selectively bound and inhibited the stress-induced PPP1R15A, but not the related and constitutive PPP1R15B, to prolong the benefit of an adaptive phospho-signaling pathway, protecting cells from otherwise lethal protein misfolding stress. In vivo, Sephin1 safely prevented the motor, morphological, and molecular defects of two otherwise unrelated protein-misfolding diseases in mice, Charcot-Marie-Tooth 1B, and amyotrophic lateral sclerosis. Thus, regulatory subunits of phosphatases are drug targets, a property exploited here to safely prevent two protein misfolding diseases.
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