Reinterpreting the mechanism of inhibition of Mycobacterium tuberculosis D-alanine:D-alanine ligase by D-cycloserine.
Reinterpreting the mechanism of inhibition of Mycobacterium tuberculosis D-alanine:D-alanine ligase by D-cycloserine.
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DOI：
10.1021/bi400839f
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发表时间：
2013-10-08
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
de Carvalho, Luiz Pedro S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Prosser, Gareth A.;de Carvalho, Luiz Pedro S.
d-环丝氨酸是一种二线药物，被批准用于治疗感染结核分枝杆菌（结核病的病原体）的患者。与其他临床使用的抗分枝杆菌药物相比，d-环丝氨酸的独特作用机制代表了未来合理药物设计计划的未开发和可利用的资源。在这里，我们表明d-环丝氨酸是MtDdl的缓慢起效抑制剂，并且这种行为是M所特有的。结核酶直向同源物。此外，证据表明，D-环丝氨酸仅结合到C-末端D-丙氨酸结合位点，即使在N-末端结合位点的结合D-丙氨酸的情况下。总之，这些结果使我们提出了一个新的模型的d-丙氨酸：d-丙氨酸连接酶抑制的d-环丝氨酸，并提出了新的机会，合理的药物设计对一个重要的，临床验证的分枝杆菌目标。
d-Cycloserine is a second-line drug approved for use in the treatment of patients infected with Mycobacterium tuberculosis, the etiologic agent of tuberculosis. The unique mechanism of action of d-cycloserine, compared with those of other clinically employed antimycobacterial agents, represents an untapped and exploitable resource for future rational drug design programs. Here, we show that d-cycloserine is a slow-onset inhibitor of MtDdl and that this behavior is specific to the M. tuberculosis enzyme orthologue. Furthermore, evidence is presented that indicates d-cycloserine binds exclusively to the C-terminal d-alanine binding site, even in the absence of bound d-alanine at the N-terminal binding site. Together, these results led us to propose a new model of d-alanine:d-alanine ligase inhibition by d-cycloserine and suggest new opportunities for rational drug design against an essential, clinically validated mycobacterial target.
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Prosser, Gareth A.;de Carvalho, Luiz Pedro S.
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