Formation of templated inclusions in a forebrain α-synuclein mouse model is independent of LRRK2.
Formation of templated inclusions in a forebrain α-synuclein mouse model is independent of LRRK2.
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前脑 α-突触核蛋白小鼠模型中模板化内含物的形成独立于 LRRK2。
DOI：
10.1101/2023.08.19.553965
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Moore,DarrenJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dues,DylanJ;Ma,Yue;Nguyen,AnPhuTran;Offerman,AlinaV;Beddows,Ian;Moore,DarrenJ
富含亮氨酸的重复蛋白2(LRRK2)和α-突触核蛋白在帕金森病(PD)的病理生物学中有着神秘的作用。LRRK2突变是帕金森病(PD)的常见遗传原因，除了神经退行性变外，通常还表现为路易氏相关病理形式的异常α-突触核蛋白沉积。由于路易相关病理是散发性帕金森病的重要神经病理改变，LRRK2与α-突触核蛋白的关系已引起人们的极大兴趣。然而，LRRK2是否以及如何影响路易相关病理的积累仍然知之甚少。通过立体定向注射小鼠α-突触核蛋白预形成纤维(PFF)，我们模拟了路易相关病理在LRRK2高表达的前脑区域的扩散。在注射后1个月评价LRRK2基因对α-突触核蛋白包涵体形成的影响。在这个早期时间点，LRRK2和G2019S LRRK2敲打蛋白的缺失都没有明显改变α-突触核蛋白病理的负担。这些观察结果未能支持在活体前脑中LRRK2和α-突触核蛋白之间存在强大的病理生理相互作用。然而，在LRRK2基因敲除小鼠的海马区，PfF诱导的小胶质细胞激活略有减少，这表明LRRK2可能参与了α-突触核蛋白诱导的神经炎症。总之，我们的数据表明，小鼠前脑中α-突触核蛋白的病理性积聚在很大程度上独立于LRRK2。
Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) and α-synuclein share enigmatic roles in the pathobiology of Parkinson's disease (PD).LRRK2mutations are a common genetic cause of PD which, in addition to neurodegeneration, often present with abnormal deposits of α-synuclein in the form of Lewy-related pathology. As Lewy-related pathology is a prominent neuropathologic finding in sporadic PD, the relationship between LRRK2 and α-synuclein has garnered considerable interest. However, whether and how LRRK2 might influence the accumulation of Lewy-related pathology remains poorly understood. Through stereotactic injection of mouse α-synuclein pre-formed fibrils (PFF), we modeled the spread of Lewy-related pathology within forebrain regions where LRRK2 is most highly expressed. The impact ofLRRK2genotype on the formation of α-synuclein inclusions was evaluated at 1-month post-injection. Neither deletion ofLRRK2nor G2019S LRRK2 knockin appreciably altered the burden of α-synuclein pathology at this early timepoint. These observations fail to provide support for a robust pathophysiologic interaction between LRRK2 and α-synuclein in the forebrainin vivo. There was, however, a modest reduction in microglial activation induced by PFF delivery in the hippocampus ofLRRK2knockout mice, suggesting that LRRK2 may contribute to α-synuclein-induced neuroinflammation. Collectively, our data indicate that the pathological accumulation of α-synuclein in the mouse forebrain is largely independent of LRRK2.
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