The active zone protein Clarinet regulates synaptic sorting of ATG-9 and presynaptic autophagy.
The active zone protein Clarinet regulates synaptic sorting of ATG-9 and presynaptic autophagy.
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DOI：
10.1371/journal.pbio.3002030
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发表时间：
2023-04
期刊：
影响因子：
9.8
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
自噬对于细胞稳态和功能至关重要。在神经元中，自噬体生物发生在时间和空间上受到调节，发生在突触前位点附近，部分是通过自噬跨膜蛋白 ATG-9 的运输。通过在突触处分选 ATG-9 来调节自噬的分子仍然很大程度上未知。在这里，我们对秀丽隐杆线虫神经元的单个突触进行正向遗传筛选，并确定了活性区蛋白 Clarinet (CLA-1L) 的长亚型在调节突触自噬蛋白 ATG-9 的排序和突触前自噬中的作用。我们确定破坏 CLA-1L 会导致含有富含网格蛋白的囊泡的 ATG-9 异常积累。对于其他突触小泡蛋白，没有观察到 cla-1(L) 突变体中的 ATG-9 表型，这表明调节含有 ATG-9 的囊泡和突触小泡的分选的不同机制。通过遗传分析，我们发现了在 ATG-9 分选中与 CLA-1 发生遗传相互作用的衔接蛋白复合物。我们还确定 CLA-1L 从活性区延伸到周围活性区，并在 ATG-9 分选中与周围活性区蛋白发生遗传相互作用。我们的研究结果揭示了活性区蛋白在 ATG-9 分选和突触前自噬中的新作用。自噬体的生物发生在时间和空间上受到调节，发生在神经元突触前位点附近。本研究通过对自噬蛋白 ATG-9 进行分选，确定了活性区蛋白在特异性调节活性依赖性突触前自噬中的新作用。
Autophagy is essential for cellular homeostasis and function. In neurons, autophagosome biogenesis is temporally and spatially regulated to occur near presynaptic sites, in part via the trafficking of autophagy transmembrane protein ATG-9. The molecules that regulate autophagy by sorting ATG-9 at synapses remain largely unknown. Here, we conduct forward genetic screens at single synapses of C. elegans neurons and identify a role for the long isoform of the active zone protein Clarinet (CLA-1L) in regulating sorting of autophagy protein ATG-9 at synapses, and presynaptic autophagy. We determine that disrupting CLA-1L results in abnormal accumulation of ATG-9 containing vesicles enriched with clathrin. The ATG-9 phenotype in cla-1(L) mutants is not observed for other synaptic vesicle proteins, suggesting distinct mechanisms that regulate sorting of ATG-9-containing vesicles and synaptic vesicles. Through genetic analyses, we uncover the adaptor protein complexes that genetically interact with CLA-1 in ATG-9 sorting. We also determine that CLA-1L extends from the active zone to the periactive zone and genetically interacts with periactive zone proteins in ATG-9 sorting. Our findings reveal novel roles for active zone proteins in the sorting of ATG-9 and in presynaptic autophagy. Autophagosome biogenesis is temporally and spatially regulated to occur near presynaptic sites in neurons. This study identifies novel roles for active zone proteins in specifically regulating activity-dependent presynaptic autophagy via sorting of the autophagy protein ATG-9.
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