DNA repair factor RAD18 and DNA polymerase Polκ confer tolerance of oncogenic DNA replication stress.
DNA repair factor RAD18 and DNA polymerase Polκ confer tolerance of oncogenic DNA replication stress.
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DOI：
10.1083/jcb.201702006
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发表时间：
2017-10-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Vaziri C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang Y;Gao Y;Mutter-Rottmayer L;Zlatanou A;Durando M;Ding W;Wyatt D;Ramsden D;Tanoue Y;Tateishi S;Vaziri C
癌基因表达细胞的 CDK2 活性升高会诱导 DNA 复制应激。杨等人。研究表明，DNA 修复蛋白 RAD18 通过 CDK2 活性异常高的细胞中的 DNA 聚合酶 κ 促进损伤耐受性 DNA 合成，这表明 RAD18 在维持肿瘤细胞存活中发挥着重要的新作用。肿瘤细胞耐受癌基因诱导的 DNA 复制应激的机制尚不清楚。细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 是致癌 DNA 复制应激的主要介质。在这项研究中，我们发现 CDK2 诱导刺激（包括 Cyclin E 过度表达、致癌 RAS 和 WEE1 抑制）会激活 DNA 修复蛋白 RAD18。 CDK2 诱导的 RAD18 激活需要启动 DNA 合成，并被 p53 抑制。 RAD18 及其效应子 DNA 聚合酶 κ (Polκ) 在 CDK2 活性升高的细胞中维持持续的 DNA 合成。 CDK2 激活后，RAD18 缺陷细胞异常积累单链 DNA (ssDNA)。在 RAD18 耗尽的细胞中，G2/M 检查点对于防止持续 ssDNA 进入有丝分裂是必要的。 Rad18−/− 和 Polκ−/− 细胞对 WEE1 抑制剂 MK-1775（同时激活 CDK2 并废除 G2/M 检查点）高度敏感。总的来说，我们的结果表明 RAD18-Polκ 信号轴允许耐受 CDK2 介导的致癌应激，并可能允许肿瘤细胞突破致瘤屏障。
The elevated CDK2 activity of oncogene-expressing cells induces DNA replication stress. Yang et al. show that the DNA repair protein RAD18 facilitates damage-tolerant DNA synthesis via the DNA polymerase κ in cells with aberrantly high CDK2 activity, suggesting an important new role for RAD18 in sustaining neoplastic cell survival. The mechanisms by which neoplastic cells tolerate oncogene-induced DNA replication stress are poorly understood. Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) is a major mediator of oncogenic DNA replication stress. In this study, we show that CDK2-inducing stimuli (including Cyclin E overexpression, oncogenic RAS, and WEE1 inhibition) activate the DNA repair protein RAD18. CDK2-induced RAD18 activation required initiation of DNA synthesis and was repressed by p53. RAD18 and its effector, DNA polymerase κ (Polκ), sustained ongoing DNA synthesis in cells harboring elevated CDK2 activity. RAD18-deficient cells aberrantly accumulated single-stranded DNA (ssDNA) after CDK2 activation. In RAD18-depleted cells, the G2/M checkpoint was necessary to prevent mitotic entry with persistent ssDNA. Rad18−/− and Polκ−/− cells were highly sensitive to the WEE1 inhibitor MK-1775 (which simultaneously activates CDK2 and abrogates the G2/M checkpoint). Collectively, our results show that the RAD18–Polκ signaling axis allows tolerance of CDK2-mediated oncogenic stress and may allow neoplastic cells to breach tumorigenic barriers.
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DOI：
10.1083/jcb.200905059
发表时间：
2010-03-08
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Beck H;Nähse V;Larsen MS;Groth P;Clancy T;Lees M;Jørgensen M;Helleday T;Syljuåsen RG;Sørensen CS
通讯作者：
Sørensen CS
影响因子：
64.8
作者：
Bartkova, Jirina;Rezaei, Nousin;Gorgoulis, Vassilis G.
通讯作者：
Gorgoulis, Vassilis G.
影响因子：
64.8
作者：
Di Micco, Raffaella;Fumagalli, Marzia;di Fagagna, Fabrizio d'Adda
通讯作者：
di Fagagna, Fabrizio d'Adda
影响因子：
3.7
作者：
Guzmán C;Bagga M;Kaur A;Westermarck J;Abankwa D
通讯作者：
Abankwa D
影响因子：
8.8
作者：
Garcia-Exposito L;Bournique E;Bergoglio V;Bose A;Barroso-Gonzalez J;Zhang S;Roncaioli JL;Lee M;Wallace CT;Watkins SC;Opresko PL;Hoffmann JS;O'Sullivan RJ
通讯作者：
O'Sullivan RJ