Kidney single-cell transcriptomes uncover SGLT2i-induced metabolic reprogramming via restoring glycolysis and fatty acid oxidation.
Kidney single-cell transcriptomes uncover SGLT2i-induced metabolic reprogramming via restoring glycolysis and fatty acid oxidation.
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肾脏单细胞转录组揭示了 SGLT2i 通过恢复糖酵解和脂肪酸氧化诱导的代谢重编程。
DOI：
10.1101/2023.10.31.564836
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bhalla,Vivek
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi,Ying;Bhalla,Vivek
大约40%的慢性肾病患者患有2型糖尿病，糖尿病肾病是世界范围内终末期肾病的主要原因。钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT2）抑制剂已被证明在血糖控制、改善心血管结局和肾脏疾病进展方面有效。然而，抑制SGLT2对肾脏代谢的保护作用尚不完全清楚。为了进一步探索这些机制，我们对SGLT2抑制剂（dapagliflozin）和伴随对照治疗的db/db小鼠的公开单细胞RNA测序数据进行了分析。我们发现，与对照组小鼠相比，糖尿病近端小管细胞表现出糖酵解受损和高脂肪酸氧化。抑制SGLT2通过减少糖酵解及其底物积累逆转了这种代谢功能障碍。SGLT2抑制也上调高脂肪氧化，而不增加脂肪酸的摄取和延长，同时具有低脂肪毒性。令人惊讶的是，SGLT2（+）和SGLT2（-）细胞在代谢基因的表达上都表现出基因一致的变化，这与达格列净治疗的非细胞自主效应一致。本研究表明SGLT2抑制通过恢复代谢功能障碍起到保护作用。
Approximately 40% of individuals with chronic kidney disease have type 2 diabetes mellitus, and diabetic kidney disease is the leading cause of end-stage kidney disease worldwide. Inhibitors of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) have been demonstrated to be effective in glucose control, improving cardiovascular outcomes and the progression of kidney disease. However, the protective role of SGLT2 inhibition on kidney metabolism is not fully understood. To explore these mechanisms further, we conducted analysis of publicly available single-cell RNA sequencing data of db/db mice treated with an SGLT2 inhibitor(dapagliflozin) and accompanying controls. We found that proximal tubule cells exhibited impaired glycolysis and high fatty acid oxidation in diabetes compared with control mice. SGLT2 inhibition reversed this metabolic dysfunction by reducing glycolysis and its substrate accumulation. SGLT2 inhibition also upregulates high fatty oxidation without increasing the uptake of fatty acids and elongation, along with low lipotoxicity. Surprisingly, both SGLT2(+) and SGLT2(-) cells show gene consistent changes in expression of metabolic genes, consistent with a non-cell autonomous effect of dapagliflozin treatment. This study demonstrates the protective role of SGLT2 inhibition via restoring metabolic dysfunction.
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