A ubiquitin ligase-associated chaperone holdase maintains polypeptides in soluble states for proteasome degradation.
A ubiquitin ligase-associated chaperone holdase maintains polypeptides in soluble states for proteasome degradation.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.05.010
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发表时间：
2011-06-24
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Ye Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Q;Liu Y;Soetandyo N;Baek K;Hegde R;Ye Y
内质网相关降解（ERAD）利用膜结合的泛素连接酶和易位驱动的atp酶p97对错误折叠的蛋白质进行反转录，以实现蛋白酶体降解。携带暴露的疏水基序或跨膜结构域（TMD）的逆转录易位多肽如何在到达蛋白酶体之前避免聚集尚不清楚。在这里，我们发现了一个泛素连接酶相关的多蛋白复合物，包括Bag6、Ubl4A和Trc35，它在通往蛋白酶体的途中陪伴逆转录多肽，以提高ERAD的效率。在体外，该复合物的中心成分Bag6含有一种类似伴侣的活性，能够将易于聚集的底物维持在未展开但可溶解的状态。ERAD底物在缺乏Bag6或Trc35（一种将Bag6保持在细胞核外参与ERAD的辅助因子）的细胞中以洗涤剂不溶性聚集体积累，这一观察结果强调了这种保持酶活性的生理重要性。我们的研究结果揭示了一种泛素连接酶相关的保持多肽溶解度以增强哺乳动物细胞中蛋白质质量控制的holdase。
Endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) employs membrane-bound ubiquitin ligases and the translocation-driving ATPase p97 to retrotranslocate misfolded proteins for proteasomal degradation. How retrotranslocated polypeptides bearing exposed hydrophobic motifs or transmembrane domains (TMD) avoid aggregation before reaching the proteasome is unclear. Here we identify a ubiquitin ligase-associated multiprotein complex comprising Bag6, Ubl4A, and Trc35, which chaperones retrotranslocated polypeptides en route to the proteasome to improve ERAD efficiency. In vitro, Bag6, the central component of the complex, contains a chaperone-like activity capable of maintaining an aggregation-prone substrate in an unfolded yet soluble state. The physiological importance of this holdase activity is underscored by observations that ERAD substrates accumulate in detergent insoluble aggregates in cells depleted of Bag6, or of Trc35, a cofactor that keeps Bag6 outside the nucleus for engagement in ERAD. Our results reveal a ubiquitin ligase-associated holdase that maintains polypeptide solubility to enhance protein quality control in mammalian cells.
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