Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triple-negative breast cancer subtypes.
Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triple-negative breast cancer subtypes.
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多组学分析确定了三阴性乳腺癌亚型的治疗脆弱性。
DOI：
10.1038/s41467-021-26502-6
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发表时间：
2021-11-01
影响因子：
16.6
通讯作者：
Chen XS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lehmann BD;Colaprico A;Silva TC;Chen J;An H;Ban Y;Huang H;Wang L;James JL;Balko JM;Gonzalez-Ericsson PI;Sanders ME;Zhang B;Pietenpol JA;Chen XS
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一组生物学上多样化的癌症，其特征是不同的转录模式、生物学和免疫组成。 TNBC 亚型包括两种基底样 (BL1、BL2)、一种间质 (M) 和一种管腔雄激素受体 (LAR) 亚型。通过对突变、拷贝数、转录组、表观遗传、蛋白质组和磷酸蛋白质组模式的综合分析，我们描述了 TNBC 亚型的基因组景观。间充质亚型肿瘤表现出高突变负荷、基因组不稳定性、免疫细胞缺失、PD-L1 表达低、整体 DNA 甲基化降低以及抗原呈递基因的转录抑制。我们证明，主要组织相容性复合物 I (MHC-I) 通过多梳阻遏物复合物 2 (PRC2) 的 H3K27me3 修饰而受到转录抑制。 PRC2 亚基 EZH2 或 EED 的药理学抑制可恢复 MHC-I 表达并增强小鼠肿瘤模型中的化疗疗效，为在 PD-L1 阴性间充质肿瘤中使用 PRC2 抑制剂提供了理论依据。免疫细胞组成的亚型特异性差异和不同的遗传/药理学脆弱性提示了 TNBC 的额外治疗策略。三阴性乳腺癌可分为其他亚型。在这里，作者利用组学分析表明，在间充质亚型中，MHC-1 的表达受到抑制，并且可以通过使用针对表观遗传修饰剂 PRC2 亚基的药物来恢复这种抑制。
Triple-negative breast cancer (TNBC) is a collection of biologically diverse cancers characterized by distinct transcriptional patterns, biology, and immune composition. TNBCs subtypes include two basal-like (BL1, BL2), a mesenchymal (M) and a luminal androgen receptor (LAR) subtype. Through a comprehensive analysis of mutation, copy number, transcriptomic, epigenetic, proteomic, and phospho-proteomic patterns we describe the genomic landscape of TNBC subtypes. Mesenchymal subtype tumors display high mutation loads, genomic instability, absence of immune cells, low PD-L1 expression, decreased global DNA methylation, and transcriptional repression of antigen presentation genes. We demonstrate that major histocompatibility complex I (MHC-I) is transcriptionally suppressed by H3K27me3 modifications by the polycomb repressor complex 2 (PRC2). Pharmacological inhibition of PRC2 subunits EZH2 or EED restores MHC-I expression and enhances chemotherapy efficacy in murine tumor models, providing a rationale for using PRC2 inhibitors in PD-L1 negative mesenchymal tumors. Subtype-specific differences in immune cell composition and differential genetic/pharmacological vulnerabilities suggest additional treatment strategies for TNBC. Triple negative breast cancer can be divided into additional subtypes. Here, using omics analyses, the authors show that in the mesenchymal subtype expression of MHC-1 is repressed and that this can be restored by using drugs that target subunits of the epigenetic modifier PRC2.
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影响因子：
4.6
作者：
Bankhead P;Loughrey MB;Fernández JA;Dombrowski Y;McArt DG;Dunne PD;McQuaid S;Gray RT;Murray LJ;Coleman HG;James JA;Salto-Tellez M;Hamilton PW
通讯作者：
Hamilton PW
影响因子：
5.8
作者：
Gu, Zuguang;Eils, Roland;Schlesner, Matthias
通讯作者：
Schlesner, Matthias
影响因子：
14.9
作者：
Colaprico A;Silva TC;Olsen C;Garofano L;Cava C;Garolini D;Sabedot TS;Malta TM;Pagnotta SM;Castiglioni I;Ceccarelli M;Bontempi G;Noushmehr H
通讯作者：
Noushmehr H
DOI：
10.1038/nrc1299
发表时间：
2004-03
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
2
作者：
Chen X;Li J;Gray WH;Lehmann BD;Bauer JA;Shyr Y;Pietenpol JA
通讯作者：
Pietenpol JA