Sortilin-mediated endocytosis determines levels of the frontotemporal dementia protein, progranulin.
Sortilin-mediated endocytosis determines levels of the frontotemporal dementia protein, progranulin.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2010.09.034
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发表时间：
2010-11-18
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Strittmatter, Stephen M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu, Fenghua;Padukkavidana, Thihan;Vaegter, Christian B.;Brady, Owen A.;Zheng, Yanqiu;Mackenzie, Ian R.;Feldman, Howard H.;Nykjaer, Anders;Strittmatter, Stephen M.
已知最常见的额颞叶变性 (FTLD) 遗传形式源于颗粒体蛋白前体 (GRN) 突变，并表现出 TDP-43 加泛素聚集体。尽管 GRN 单倍体不足在 FTLD-TDP 中具有致病作用，但这种分泌糖蛋白的神经生物学尚不清楚。在这里，我们检查了 PGRN 与细胞表面的结合。 PGRN 通过其 C 末端与皮质神经元结合，无偏表达克隆将 Sortilin (Sort1) 识别为结合位点。 Sort1−/− 神经元表现出 PGRN 结合减少。在中枢神经系统中，分拣蛋白由神经元表达，PGRN 在损伤后由激活的小胶质细胞表达最强。 Sortilin 快速内吞并将 PGRN 递送至溶酶体。缺乏分拣蛋白的小鼠大脑和血清 PGRN 水平升高 2.5 至 5 倍。 FTLD-TDP 病例中 50% PGRN 减少的原因在 GRN+/- 小鼠中被模仿，并且通过 Sort1 消融完全正常化。分拣蛋白介导的 PGRN 内吞作用可能在 FTLD-TDP 病理生理学中发挥核心作用。
The most common inherited form of Fronto-Temporal Lobar Degeneration (FTLD) known stems from Progranulin (GRN) mutation, and exhibits TDP-43 plus ubiquitin aggregates. Despite the causative role of GRN haploinsufficiency in FTLD-TDP, the neurobiology of this secreted glycoprotein is unclear. Here, we examined PGRN binding to the cell surface. PGRN binds to cortical neurons via its C-terminus, and unbiased expression cloning identifies Sortilin (Sort1) as a binding site. Sort1−/− neurons exhibit reduced PGRN binding. In the CNS, Sortilin is expressed by neurons and PGRN is most strongly expressed by activated microglial cells after injury. Sortilin rapidly endocytoses and delivers PGRN to lysosomes. Mice lacking Sortilin have elevations in brain and serum PGRN levels of 2.5- to 5-fold. The 50% PGRN decrease causative in FTLD-TDP cases is mimicked in GRN+/− mice, and is fully normalized by Sort1 ablation. Sortilin-mediated PGRN endocytosis is likely to play a central role in FTLD-TDP pathophysiology.
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影响因子：
64.8
作者：
Cruts, Marc;Gijselinck, Ilse;Van Broeckhoven, Christine
通讯作者：
Van Broeckhoven, Christine
影响因子：
82.9
作者：
He, ZH;Ong, CHP;Bateman, A
通讯作者：
Bateman, A
影响因子：
2.9
作者：
Moisse, Katie;Volkening, Kathryn;Strong, Michael J.
通讯作者：
Strong, Michael J.
DOI：
10.1073/pnas.0503689102
发表时间：
2005-09-20
影响因子：
11.1
作者：
Andersen, OM;Reiche, J;Willnow, TE
通讯作者：
Willnow, TE
DOI：
10.1093/brain/awn352
发表时间：
2009-03
期刊：
Brain : a journal of neurology
影响因子：
--
作者：
Finch N;Baker M;Crook R;Swanson K;Kuntz K;Surtees R;Bisceglio G;Rovelet-Lecrux A;Boeve B;Petersen RC;Dickson DW;Younkin SG;Deramecourt V;Crook J;Graff-Radford NR;Rademakers R
通讯作者：
Rademakers R