C9ORF72(G4C2)n RAN 翻译的起始及其调控机制
C9ORF72(G4C2)n RAN 翻译的起始及其调控机制
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DOI：
10.3969/j.issn.1674-8115.2022.10.015
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
程维维
中科院分区：
文献类型：
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作者：
冯奕源;徐忠匀;丁琳;尹雅芙;王辉;程维维
作为微卫星重复扩增疾病的主要致病机制之一，异常扩增的DNA 重复序列通过重复序列介导的不依赖AUG.（repeat associated non-AUG，RAN） 翻译产生毒性蛋白，进而造成神经元死亡。肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral.sclerosis，ALS） 是最常见的运动神经元退行性疾病，额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD） 则是继阿尔茨海默病之.后最常见的痴呆综合征。C9ORF72 基因中GGGGCC 重复序列［GGGGCC repeat，(G4C2)n］ 异常扩增突变是导致遗传性.ALS/FTD发生的最常见的突变类型。C9ORF72 (G4C2)n异常扩增的致病机制通常被认为有3 种：① C9ORF72 (G4C2)n异常扩.增抑制C9ORF72 基因转录，导致C9ORF72 蛋白的功能缺失。② C9ORF72 (G4C2)n 异常扩增形成的RNA 聚集体，与多种.RNA结合蛋白（RNA binding protein，RBP） 发生不可逆结合，导致这些RBP 的功能缺失。③由C9ORF72 (G4C2)n异常扩增.形成的重复序列经RAN翻译产生多聚二肽重复蛋白（dipeptide repeat protein，DPR），导致其获得了细胞毒性。目前，越来.越多的证据提示C9ORF72 (G4C2)n RAN翻译在ALS/FTD疾病的发生发展中扮演重要角色。然而，C9ORF72 (G4C2)n RAN翻.译的起始及其调控机制仍不清楚。阐明C9ORF72 (G4C2)n RAN翻译的分子机制、探索以RAN翻译为靶点延缓疾病发生发展.的可行性是目前该领域内的研究热点及难点。该文重点综述了C9ORF72 (G4C2)n RAN翻译的起始和调控机制相关研究的最.新进展，并在此基础上探讨以C9ORF72 (G4C2)n RAN翻译为靶点降低细胞毒性、减缓神经元死亡的可行性。