Conditional HIF-1alpha expression produces a reversible cardiomyopathy.
Conditional HIF-1alpha expression produces a reversible cardiomyopathy.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0011693
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发表时间：
2010-07-21
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Shohet RV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bekeredjian R;Walton CB;MacCannell KA;Ecker J;Kruse F;Outten JT;Sutcliffe D;Gerard RD;Bruick RK;Shohet RV
异二聚体转录因子低氧诱导因子-1(HIF-1)调节组织对低氧的反应。我们已经创造了一种可诱导心肌细胞特异性表达突变的、氧稳定的缺氧诱导因子-1α的小鼠品系。随着转基因的表达，心功能稳步下降，但在转基因关闭后恢复。利用长寡核苷酸微阵列，我们鉴定出162个转录本在转基因表达后在这些心脏中表达异常超过3倍。在下调的基因中，SERCA的转录本减少了46%，蛋白质的转录本减少了92%。这导致我们对钙通量进行了评估，显示这些心脏的心肌细胞对细胞质钙的重摄取减少，这表明心脏功能障碍的机制。这些结果加深了对HIF在心脏中转录活性的理解，并表明HIF-1活性的增强足以导致成人心脏的收缩功能障碍。HIF在缺血性心肌病患者的心肌中是稳定的，我们的结果表明，HIF可能直接导致了这种疾病的收缩功能障碍。
The response to hypoxia in tissues is regulated by the heterodimeric transcription factor Hypoxia Inducible Factor-1 (HIF-1). We have created a strain of mice with inducible cardiomyocyte-specific expression of a mutated, oxygen-stable, form of HIF-1α. Cardiac function steadily decreased with transgene expression, but recovered after the transgene was turned off. Using long-oligo microarrays, we identified 162 transcripts more than 3-fold dysregulated in these hearts after transgene expression. Among the down-regulated genes the transcript for SERCA was reduced 46% and the protein 92%. This led us to an evaluation of calcium flux that showed diminished reuptake of cytoplasmic calcium in myocytes from these hearts, suggesting a mechanism for cardiac dysfunction. These results provide a deeper understanding of transcriptional activity of HIF in the heart, and show that enhanced HIF-1 activity is sufficient to cause contractile dysfunction in the adult heart. HIF is stabilized in the myocardium of patients with ischemic cardiomyopathy, and our results suggest that HIF could be contributing directly to the contractile dysfunction in this disease.
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影响因子：
56.9
作者：
Jaakkola, P;Mole, DR;Ratcliffe, PJ
通讯作者：
Ratcliffe, PJ
影响因子：
64.8
作者：
Hon, WC;Wilson, MI;Jones, EY
通讯作者：
Jones, EY
DOI：
10.1073/pnas.96.22.12436
发表时间：
1999-10-26
影响因子：
11.1
作者：
Iwai, K;Yamanaka, K;Pause, A
通讯作者：
Pause, A
DOI：
10.1073/pnas.91.14.6496
发表时间：
1994-07-05
影响因子：
11.1
作者：
FIRTH, JD;EBERT, BL;RATCLIFFE, PJ
通讯作者：
RATCLIFFE, PJ
影响因子：
4.8
作者：
Cockman, ME;Masson, N;Maxwell, PH
通讯作者：
Maxwell, PH