Nrf2 stabilization prevents critical oxidative damage in Down syndrome cells.
Nrf2 stabilization prevents critical oxidative damage in Down syndrome cells.
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DOI：
10.1111/acel.12812
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发表时间：
2018-10
期刊：
影响因子：
7.8
通讯作者：
Helguera P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zamponi E;Zamponi N;Coskun P;Quassollo G;Lorenzo A;Cannas SA;Pigino G;Chialvo DR;Gardiner K;Busciglio J;Helguera P
越来越多的证据表明，慢性氧化应激是衰老过程的关键驱动因素。唐氏综合症 (DS) 的特点是复杂的表型，包括早衰。 DS 细胞表现出活性氧 (ROS) 水平升高以及线粒体结构和代谢功能障碍，这通过 Nrf2 介导的细胞抗氧化反应元件 (ARE) 的持续转录来平衡。在这里，我们表明 DS 和 Dp16（DS 小鼠模型）细胞中 Nrf2 通路的 caspase 3/PKCδ 依赖性激活对于防止慢性氧化损伤和保持细胞功能是必要的。线粒体靶向过氧化氢酶（mCAT）显着减少氧化应激，恢复线粒体结构和功能，使复制和伤口愈合能力正常化，并使 Nrf2 介导的抗氧化反应变得可有可无。这些结果强调了 Nrf2/ARE 在维持 DS 细胞稳态中的关键作用，并验证了线粒体特异性干预作为抗氧化和抗衰老疗法的一个关键方面。
Mounting evidence implicates chronic oxidative stress as a critical driver of the aging process. Down syndrome (DS) is characterized by a complex phenotype, including early senescence. DS cells display increased levels of reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial structural and metabolic dysfunction, which are counterbalanced by sustained Nrf2‐mediated transcription of cellular antioxidant response elements (ARE). Here, we show that caspase 3/PKCδdependent activation of the Nrf2 pathway in DS and Dp16 (a mouse model of DS) cells is necessary to protect against chronic oxidative damage and to preserve cellular functionality. Mitochondria‐targeted catalase (mCAT) significantly reduced oxidative stress, restored mitochondrial structure and function, normalized replicative and wound healing capacity, and rendered the Nrf2‐mediated antioxidant response dispensable. These results highlight the critical role of Nrf2/ARE in the maintenance of DS cell homeostasis and validate mitochondrial‐specific interventions as a key aspect of antioxidant and antiaging therapies.
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Iwase, Tadayuki;Tajima, Akiko;Sugimoto, Shinya;Okuda, Ken-ichi;Hironaka, Ippei;Kamata, Yuko;Takada, Koji;Mizunoe, Yoshimitsu
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