Dose-response assessment of tariquidar and elacridar and regional quantification of P-glycoprotein inhibition at the rat blood-brain barrier using (R)-[(11)C]verapamil PET.
Dose-response assessment of tariquidar and elacridar and regional quantification of P-glycoprotein inhibition at the rat blood-brain barrier using (R)-[(11)C]verapamil PET.
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DOI：
10.1007/s00259-009-1332-5
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发表时间：
2010-05
影响因子：
9.1
通讯作者：
Langer, Oliver
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kuntner, Claudia;Bankstahl, Jens P.;Bankstahl, Marion;Stanek, Johann;Wanek, Thomas;Stundner, Gloria;Karch, Rudolf;Brauner, Rebecca;Meier, Martin;Ding, Xiaoqi;Mueller, Markus;Loescher, Wolfgang;Langer, Oliver
关键词：
血脑屏障 (BBB) 处的多药外排转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 的过度活性被认为在中枢神经系统药物治疗的耐药性中发挥着重要作用。 (R)-[11C]维拉帕米 (VPM) PET 可用于测量 BBB 处 P-gp 的功能，但 VPM 的大脑低摄取阻碍了大脑 P-gp 功能和表达的区域差异的绘制。本研究的目的是评估两种有效的 P-gp 抑制剂的剂量反应关系，并研究 P-gp 抑制介导的 VPM 脑摄取增加是否可用于评估 P-gp 活性的区域差异。两组 Sprague-Dawley 大鼠 (n=12) 在给予不同剂量的 P-gp 抑制剂 tariquidar 和 elacridar 后 120 分钟进行单次 VPM PET 扫描。在另外 6 只大鼠中，在施用 3 mg/kg tariquidar 之前和之后进行了配对 VPM PET 扫描。施用抑制剂导致 VPM 脑分布体积 (DV) 增加多达 11 倍，tariquidar 和 elacridar 的 ED50 值分别为 3.0±0.2 和 1.2±0.1 mg/kg。在配对 PET 扫描中，3 mg/kg 的 tariquidar 导致大脑活动分布的区域性增强，其中小脑的 DV 最低，丘脑的 DV 最高。我们的数据显示，在最大有效剂量下，tariquidar 和 elacridar 能够将大鼠大脑中的 VPM 脑分布增加至基线的 11 倍，其中 elacridar 的效力比 tariquidar 强约 3 倍。 Tariquidar 诱导的 VPM 脑摄取调节的区域差异表明大鼠脑中 P-gp 功能和表达的区域差异。
Overactivity of the multidrug efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) at the blood-brain barrier (BBB) is believed to play an important role in resistance to central nervous system drug treatment. (R)-[11C]verapamil (VPM) PET can be used to measure the function of P-gp at the BBB, but low brain uptake of VPM hampers the mapping of regional differences in cerebral P-gp function and expression. The aim of this study was to evaluate the dose-response relationship of two potent P-gp inhibitors and to investigate if increased brain uptake of VPM mediated by P-gp inhibition can be used to assess regional differences in P-gp activity. Two groups of Sprague-Dawley rats (n=12) underwent single VPM PET scans at 120 min after administration of different doses of the P-gp inhibitors tariquidar and elacridar. In an additional 6 rats, paired VPM PET scans were performed before and after administration of 3 mg/kg tariquidar. Inhibitor administration resulted in an up to 11-fold increase in VPM brain distribution volumes (DV) with ED50 values of 3.0±0.2 and 1.2±0.1 mg/kg for tariquidar and elacridar, respectively. In paired PET scans, 3 mg/kg tariquidar resulted in regionally different enhancement of brain activity distribution, with lowest DV in cerebellum and highest DV in thalamus. Our data show that tariquidar and elacridar are able to increase VPM brain distribution in rat brain up to 11-fold over baseline at maximum effective doses, with elacridar being about 3 times more potent than tariquidar. Regional differences in tariquidar-induced modulation of VPM brain uptake point to regional differences in cerebral P-gp function and expression in rat brain.
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影响因子：
5.7
作者：
Bart, J;Willemsen, ATM;Hendrikse, NH
通讯作者：
Hendrikse, NH
影响因子：
6.3
作者：
Lubberink, Mark;Luurtsema, Gert;Lammertsma, Adriaan A.
通讯作者：
Lammertsma, Adriaan A.
DOI：
10.1124/jpet.105.099648
发表时间：
2006-06-01
影响因子：
3.5
作者：
Choo, Edna F.;Kurnik, Daniel;Wilkinson, Grant R.
通讯作者：
Wilkinson, Grant R.
DOI：
10.1124/jpet.105.088328
发表时间：
2006-02-01
影响因子：
3.5
作者：
Lee, YJ;Maeda, J;Suhara, T
通讯作者：
Suhara, T
影响因子：
3.8
作者：
Cutler, Leanne;Howes, Colin;Jeffrey, Phil
通讯作者：
Jeffrey, Phil