Decision making of the p53 network: death by integration.
Decision making of the p53 network: death by integration.
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DOI：
10.1016/j.jtbi.2010.11.041
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发表时间：
2011-02-21
影响因子：
2
通讯作者：
Tang, Chao
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Zhiyuan;Ni, Ming;Li, Jikun;Zhang, Yuping;Ouyang, Qi;Tang, Chao
肿瘤抑制蛋白p53在DNA损伤激活的多种反应途径中起核心作用。特别是，p53既参与细胞周期阻滞和DNA修复的促生存反应，也参与细胞凋亡的促死亡反应。p53网络是如何协调导致相反细胞命运的不同途径的？它在做出生死决定时的策略是什么？为了解决这些问题，我们开发了一个集成的数学模型，该模型包含p53网络的三个关键模块：p53核心调控、p53诱导的细胞周期阻滞和p53依赖的细胞凋亡启动。我们的分析表明，核p53动态谱的不同方面被用于不同地调节促生存和促死亡模块。促生存模块的激活取决于DNA损伤的当前或近期状态，而促死亡模块的激活则取决于损伤水平随时间的累积或整合。因此，如果细胞不能在与损伤程度成反比的时间内从损伤中恢复，细胞将面临死亡的命运。这种“自适应计时器”策略很可能在其他应激反应系统中被采用。
The tumor suppressor protein p53 plays a central role in the multiple response pathways activated by DNA damage. In particular, p53 is involved in both the pro-survival response of cell cycle arrest and DNA repair, and the pro-death response of apoptosis. How does the p53 network coordinate the different pathways that lead to the opposite cell fates and what is its strategy in making the life-death decisions? To address these questions, we develop an integrated mathematical model that embraces three key modules of the p53 network: p53 core regulation, p53-induced cell cycle arrest and p53-dependent apoptosis initiation. Our analyses reveal that different aspects of the nuclear p53 dynamic profile are being used to differentially regulate the pro-survival and the pro-death modules. While the activation of the pro-survival module is dependent on the current or recent status of the DNA damage, the activation of the pro-death module relies on the accumulation or integration of the damage level over time. Thus, the cell will take the death fate if it cannot recover from the damage within a time period that is inversely proportional to the damage level. This “adaptive timer” strategy is likely to be adopted in other stress response systems.
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发表时间：
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期刊：
Science (New York, N.Y.)
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