The 2.6 angstrom crystal structure of a human A2A adenosine receptor bound to an antagonist.
The 2.6 angstrom crystal structure of a human A2A adenosine receptor bound to an antagonist.
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DOI：
10.1126/science.1164772
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发表时间：
2008-11-21
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Stevens RC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jaakola VP;Griffith MT;Hanson MA;Cherezov V;Chien EY;Lane JR;Ijzerman AP;Stevens RC
腺苷类G蛋白偶联受体介导细胞外腺苷在许多生理过程中的重要作用，并被咖啡因拮抗。我们测定了人A2A腺苷受体与高亲和力亚型选择性拮抗剂ZM241385形成的复合体的晶体结构。胞外区的四个二硫键结合跨膜螺旋相对于肾上腺素能和视紫红质受体结构的微妙重组，定义了一个不同于其他结构确定的GPCR的口袋。该布置允许以垂直于膜平面的延伸构象结合拮抗剂。结合位点突出了细胞外环以及螺旋核心在这类GPCRs识别配体中的完整作用，并表明ZM241385在限制色氨酸残基的运动方面发挥了作用，色氨酸残基在A类受体的激活机制中至关重要。
The adenosine class of G protein-coupled receptors mediates the important role of extracellular adenosine in many physiological processes and is antagonized by caffeine. We have determined the crystal structure of the human A2A adenosine receptor in complex with a high affinity subtype-selective antagonist, ZM241385, to 2.6 Å resolution. Four disulfide bridges in the extracellular domain combined with a subtle repacking of the transmembrane helices relative to the adrenergic and rhodopsin receptor structures defines a pocket distinct from that of other structurally determined GPCRs. The arrangement allows for the binding of the antagonist in an extended conformation perpendicular to the membrane plane. The binding site highlights an integral role for the extracellular loops, together with the helical core in ligand recognition by this class of GPCRs, and suggests a role for ZM241385 in restricting the movement of a tryptophan residue important in the activation mechanism of the class A receptors.
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