Ibudilast, a pharmacologic phosphodiesterase inhibitor, prevents human immunodeficiency virus-1 Tat-mediated activation of microglial cells.
Ibudilast, a pharmacologic phosphodiesterase inhibitor, prevents human immunodeficiency virus-1 Tat-mediated activation of microglial cells.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0018633
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发表时间：
2011-04-08
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Maggirwar SB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kiebala M;Maggirwar SB
人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 相关神经认知障碍 (HAND) 的发生部分是由于中枢神经系统 (CNS) 中病毒蛋白的炎症反应，例如 HIV-1 转录反式激活因子 (Tat)。鉴于 HAND 需要新型辅助疗法，我们假设异丁司特会抑制 Tat 诱导的促炎细胞因子的过量产生，例如小胶质细胞中的肿瘤坏死因子-α (TNFα)。 Ibudilast 是一种非选择性环 AMP 磷酸二酯酶抑制剂，最近通过其减弱神经胶质细胞活化的能力显示出有望治疗神经性疼痛。因此，我们在这里证明，用增加剂量的异丁司特预处理人和小鼠小胶质细胞，以依赖于丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶活性的方式抑制小胶质细胞Tat诱导的TNFα合成。异丁司特对 Tat 诱导的 p38 MAP 激酶激活没有影响，并且阻断腺苷 A2A 受体激活并不能逆转异丁司特对 Tat 诱导的 TNFα 产生的抑制作用。有趣的是，ibudilast 通过调节核因子 kappa B (NF-κB) 信号传导减少了 Tat 介导的 TNFα 转录，如 NF-κB 转录活性和 kappa B α (IκBα) 抑制剂稳定性分析所示。总之，我们的研究结果揭示了异丁司特抑制小胶质细胞中 Tat 诱导的 TNFα 产生的机制，并可能表明异丁司特是治疗 HAND 的潜在新型辅助疗法。
Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1)-associated neurocognitive disorders (HAND) occur, in part, due to the inflammatory response to viral proteins, such as the HIV-1 transactivator of transcription (Tat), in the central nervous system (CNS). Given the need for novel adjunctive therapies for HAND, we hypothesized that ibudilast would inhibit Tat-induced excess production of pro-inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor-alpha (TNFα) in microglial cells. Ibudilast is a non-selective cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor that has recently shown promise as a treatment for neuropathic pain via its ability to attenuate glial cell activation. Accordingly, here we demonstrate that pre-treatment of both human and mouse microglial cells with increasing doses of ibudilast inhibited Tat-induced synthesis of TNFα by microglial cells in a manner dependent on serine/threonine protein phosphatase activity. Ibudilast had no effect on Tat-induced p38 MAP kinase activation, and blockade of adenosine A2A receptor activation did not reverse ibudilast's inhibition of Tat-induced TNFα production. Interestingly, ibudilast reduced Tat-mediated transcription of TNFα, via modulation of nuclear factor-kappa B (NF-κB) signaling, as shown by transcriptional activity of NF-κB and analysis of inhibitor of kappa B alpha (IκBα) stability. Together, our findings shed light on the mechanism of ibudilast's inhibition of Tat-induced TNFα production in microglial cells and may implicate ibudilast as a potential novel adjunctive therapy for the management of HAND.
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影响因子：
3.8
作者：
ANGEL, JB;SAGET, BM;ENDRES, S
通讯作者：
ENDRES, S
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3.7
作者：
Fotheringham, J;Mayne, M;Geiger, JD
通讯作者：
Geiger, JD
影响因子：
9.9
作者：
Barkhof, F.;Hulst, H. E.;Landin, R.
通讯作者：
Landin, R.
DOI：
10.1097/01.ta.0000200075.12489.74
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
--
作者：
Coimbra, R;Melbostad, H;Hoyt, DB
通讯作者：
Hoyt, DB
影响因子：
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作者：
Fine, SM;Angel, RA;Gelbard, HA
通讯作者：
Gelbard, HA