A PML–PPAR-δ pathway for fatty acid oxidation regulates hematopoietic stem cell maintenance.
A PML–PPAR-δ pathway for fatty acid oxidation regulates hematopoietic stem cell maintenance.
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DOI：
10.1038/nm.2882
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发表时间：
2012-09
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Pandolfi, Pier Paolo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ito, Keisuke;Carracedo, Arkaitz;Weiss, Dror;Arai, Fumio;Ala, Ugo;Avigan, David E.;Schafer, Zachary T.;Evans, Ronald M.;Suda, Toshio;Lee, Chih-Hao;Pandolfi, Pier Paolo
干细胞功能是一个精细调节的过程。然而，迄今为止，人们对代谢信号对干细胞功能的贡献知之甚少。在这里，我们确定了一种新的 PML - 过氧化物酶体增殖物激活受体 δ (PPARδ) - 脂肪酸氧化 (FAO) 途径，用于维持造血干细胞 (HSC)。我们发现 Ppard 的缺失深刻影响 HSC 的维持。此外，PPARδ激动剂治疗可改善这些HSC功能，而相反，抑制线粒体FAO则会导致HSC区室的丧失。重要的是，我们证明 PML 通过调节 PPAR 信号传导和 FAO 在 HSC 维持中发挥重要作用。从机制上讲，PML-PPARδ-FAO 通路控制 HSC 不对称分裂。 Ppard 或 Pml 的消耗以及FAO的抑制会导致HSC子细胞的对称定向，而相反，PPARδ的激活会增加不对称分裂。因此，我们的研究结果确定了一种控制 HSC 细胞命运的新代谢开关，具有重要的治疗意义。
Stem cell function is an exquisitely regulated process. To date, however, the contribution of metabolic cues to stem cell function is poorly understood. Here we identify a novel PML - Peroxisome-proliferator activated receptor delta (PPARδ) - fatty acid oxidation (FAO) pathway for haematopoietic stem cell (HSC) maintenance. We have found that loss of Ppard profoundly affects the maintenance of HSCs. Moreover, treatment with PPARδ agonists improves these HSC functions, whereas, conversely, inhibition of mitochondrial FAO induces loss of the HSC compartment. Importantly, we demonstrate that PML exerts its essential role in HSC maintenance through regulation of PPAR signalling and FAO. Mechanistically, the PML-PPARδ-FAO pathway controls HSC asymmetric division. Depletion of Ppard or Pml, as well as FAO inhibition, results in symmetric commitment of HSC daughter cells while, conversely, PPARδ activation increases asymmetric division. Thus, our findings identify a new metabolic switch for the control of HSC cell fate with important therapeutic implications.
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影响因子：
20.3
作者：
Carlesso, N;Aster, JC;Scadden, DT
通讯作者：
Scadden, DT
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64.5
作者：
Kiel, MJ;Yilmaz, ÖH;Morrison, SJ
通讯作者：
Morrison, SJ
影响因子：
15.9
作者：
Carracedo, Arkaitz;Weiss, Dror;Pandolfi, Pier P.
通讯作者：
Pandolfi, Pier P.
DOI：
10.1073/pnas.012610299
发表时间：
2002-01-08
影响因子：
11.1
作者：
Barak, Y;Liao, D;Evans, RM
通讯作者：
Evans, RM
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作者：
通讯作者：
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