Loss of HIF-1α in macrophages attenuates AhR/ARNT-mediated tumorigenesis in a PAH-driven tumor model.
Loss of HIF-1α in macrophages attenuates AhR/ARNT-mediated tumorigenesis in a PAH-driven tumor model.
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DOI：
10.18632/oncotarget.8297
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发表时间：
2016-05-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Brüne B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Henke N;Ferreirós N;Geisslinger G;Ding MG;Essler S;Fuhrmann DC;Geis T;Namgaladze D;Dehne N;Brüne B
实体瘤缺氧诱导因子（HIF）的激活和巨噬细胞浸润独立促进肿瘤进展。由于对骨髓 HIF 如何影响肿瘤发展知之甚少，我们将多环芳烃 (PAH) 和原致癌物 3-甲基胆蒽 (MCA；100 μg/100 μl) 皮下注射到骨髓特异性 Hif-1α 和 Hif-2α 敲除小鼠 (C57BL/6J) 中以诱导纤维肉瘤 (n = 16)。在 MCA 模型中，巨噬细胞中 Hif-1α 的缺失而非 Hif-2α 的缺失减少了肿瘤的生长。虽然肿瘤起始阶段的分析显示，注射 MCA 后出现了类似的炎症，但在缺乏 Hif-1α 的情况下，MCA 的代谢受到损害。与野生型巨噬细胞相比，离体巨噬细胞/成纤维细胞共培养再现了与 Hif-1αLysM−/− 巨噬细胞共培养的成纤维细胞中 MCA 刺激后 DNA 损伤减少。髓样 Hif-1α 的缺失降低了芳烃受体 (AhR)/芳烃受体核转位子 (ARNT) 靶标（例如 Cyp1a1）的 RNA 水平，因为 Arnt 减少但 Ahr 表达不变。使用致癌物 7,12-二甲基苯并[a]蒽（DMBA；2 μg/ml）刺激的 Hif-1αLysM−/− 巨噬细胞的共培养也减弱了成纤维细胞中的 DNA 损伤反应，而诱导 DNA 损伤的代谢物 DMBA-trans-3,4-二氢二醇在没有 Hif-1α 的情况下仍然有效。在化学诱导的致癌作用中，巨噬细胞中的 HIF-1α 维持 ARNT 表达以促进 PAH 生物转化。这意味着基质细胞（即骨髓来源的细胞）中多环芳烃的代谢激活对于肿瘤的发生至关重要。
Activation of hypoxia-inducible factor (HIF) and macrophage infiltration of solid tumors independently promote tumor progression. As little is known how myeloid HIF affects tumor development, we injected the polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH) and procarcinogen 3-methylcholanthrene (MCA; 100 μg/100 μl) subcutaneously into myeloid-specific Hif-1α and Hif-2α knockout mice (C57BL/6J) to induce fibrosarcomas (n = 16). Deletion of Hif-1α but not Hif-2α in macrophages diminished tumor outgrowth in the MCA-model. While analysis of the tumor initiation phase showed comparable inflammation after MCA-injection, metabolism of MCA was impaired in the absence of Hif-1α. An ex vivo macrophage/fibroblast coculture recapitulated reduced DNA damage after MCA-stimulation in fibroblasts of cocultures with Hif-1αLysM−/− macrophages compared to wild type macrophages. A loss of myeloid Hif-1α decreased RNA levels of arylhydrocarbon receptor (AhR)/arylhydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) targets such as Cyp1a1 because of reduced Arnt but unchanged Ahr expression. Cocultures using Hif-1αLysM−/− macrophages stimulated with the carcinogen 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA; 2 μg/ml) also attenuated a DNA damage response in fibroblasts, while the DNA damage-inducing metabolite DMBA-trans-3,4-dihydrodiol remained effective in the absence of Hif-1α. In chemical-induced carcinogenesis, HIF-1α in macrophages maintains ARNT expression to facilitate PAH-biotransformation. This implies a metabolic activation of PAHs in stromal cells, i.e. myeloid-derived cells, to be crucial for tumor initiation.
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DOI：
10.4049/jimmunol.181.8.5646
发表时间：
2008-10-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Jennewein C;Kuhn AM;Schmidt MV;Meilladec-Jullig V;von Knethen A;Gonzalez FJ;Brüne B
通讯作者：
Brüne B
DOI：
10.1186/bcr1530
发表时间：
2006
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Fantozzi A;Christofori G
通讯作者：
Christofori G
影响因子：
--
作者：
Litzenburger UM;Opitz CA;Sahm F;Rauschenbach KJ;Trump S;Winter M;Ott M;Ochs K;Lutz C;Liu X;Anastasov N;Lehmann I;Höfer T;von Deimling A;Wick W;Platten M
通讯作者：
Platten M
影响因子：
5.7
作者：
Miselis, Nathan R.;Wu, Zhijin J.;Kane, Agnes B.
通讯作者：
Kane, Agnes B.
影响因子：
15.9
作者：
Imtiyaz, Hongxia Z.;Williams, Emily P.;Simon, M. Celeste
通讯作者：
Simon, M. Celeste