LRRK2 phosphorylates novel tau epitopes and promotes tauopathy.
LRRK2 phosphorylates novel tau epitopes and promotes tauopathy.
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DOI：
10.1007/s00401-013-1188-4
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发表时间：
2013-12
影响因子：
12.7
通讯作者：
Lewis J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bailey RM;Covy JP;Melrose HL;Rousseau L;Watkinson R;Knight J;Miles S;Farrer MJ;Dickson DW;Giasson BI;Lewis J
编码富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的基因突变是家族性帕金森病 (PD) 的最常见原因。 LRRK2 相关 PD 的神经病理学具有异质性，可能包括异常 tau 磷酸化或神经原纤维 tau 病理学。最近，LRRK2 已被证明可以在体外磷酸化 tau 蛋白；然而，LRRK2 磷酸化的主要表位以及这些修饰在体内的生理或致病后果尚不清楚。使用质谱法，我们在体外鉴定了重组 tau 上被 LRRK2 磷酸化的多个位点，包括 pT149 和 pT153，这些磷酸表位迄今为止在很大程度上尚未被探索。重要的是，我们证明转基因 LRRK2 在 tau 病小鼠模型中的表达增加了不溶性 tau 的聚集及其在 T149、T153、T205 和 S199/S202/T205 表位处的磷酸化。这些发现表明 tau 蛋白可以是 LRRK2 底物，并且这种相互作用可以增强人类疾病的显着特征。本文的在线版本 (doi:10.1007/s00401-013-1188-4) 包含补充材料，可供授权用户使用。
Mutations in the gene encoding leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are the most frequent cause of familial Parkinson’s disease (PD). The neuropathology of LRRK2-related PD is heterogeneous and can include aberrant tau phosphorylation or neurofibrillary tau pathology. Recently, LRRK2 has been shown to phosphorylate tau in vitro; however, the major epitopes phosphorylated by LRRK2 and the physiological or pathogenic consequences of these modifications in vivo are unknown. Using mass spectrometry, we identified multiple sites on recombinant tau that are phosphorylated by LRRK2 in vitro, including pT149 and pT153, which are phospho-epitopes that to date have been largely unexplored. Importantly, we demonstrate that expression of transgenic LRRK2 in a mouse model of tauopathy increased the aggregation of insoluble tau and its phosphorylation at T149, T153, T205, and S199/S202/T205 epitopes. These findings indicate that tau can be a LRRK2 substrate and that this interaction can enhance salient features of human disease. The online version of this article (doi:10.1007/s00401-013-1188-4) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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