The same pocket in menin binds both MLL and JUND but has opposite effects on transcription.
The same pocket in menin binds both MLL and JUND but has opposite effects on transcription.
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DOI：
10.1038/nature10806
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发表时间：
2012-02-12
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Lei, Ming
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang, Jing;Gurung, Buddha;Wan, Bingbing;Matkar, Smita;Veniaminova, Natalia A.;Wan, Ke;Merchant, Juanita L.;Hua, Xianxin;Lei, Ming
Menin 是一种肿瘤抑制蛋白，其缺失或失活会导致 1 型多发性内分泌肿瘤 (MEN1)，这是一种遗传性常染色体显性肿瘤综合征，其特征是多个内分泌器官发生肿瘤。 Menin 与多种蛋白质相互作用并参与多种细胞过程。 Menin 结合 Jun 家族转录因子 JunD 并抑制其转录活性。一些 MEN1 错义突变破坏了 menin-JunD 相互作用，这表明 menin 的肿瘤抑制功能与其与 JunD 的相互作用以及 JunD 激活转录的抑制之间存在相关性。 Menin 还与混合谱系白血病蛋白 1 MLL1（一种组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4) 甲基转移酶）相互作用，并作为致癌辅助因子上调基因（包括 HOX 基因）转录并促进 MLL1 融合蛋白 (MFP) 诱导的白血病发生。最近关于 menin 将 MLL1 与染色质结合因子 LEDGF 结合的报告表明 menin 作为分子接头来协调多种蛋白质的功能。尽管 menin 很重要，但人们对 menin 如何与许多不同的伙伴相互作用并控制多种功能仍然知之甚少。在这里，我们展示了 menin 的晶体结构，包括游离的和与 MLL1 或 JunD 或 MLL1-LEDGF 异二聚体的复合物。这些结构表明 menin 含有一个深袋，以相同的方式结合 MLL1 或 JunD 的短肽，但相反地调节转录。 menin-JunD 相互作用阻断 JNK 激酶介导的 JunD 磷酸化，这是 JunD 激活的关键事件。此外，menin 作为支架分子通过肽袋结合 MLL1 来促进基因转录，同时在不同的表面与 LEDGF 相互作用。
Menin is a tumor suppressor protein whose loss or inactivation causes multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1), a hereditary autosomal dominant tumor syndrome characterized by tumorigenesis in multiple endocrine organs. Menin interacts with a multitude of proteins and involves in a variety of cellular processes. Menin binds the Jun family transcription factor JunD and inhibits its transcriptional activity. Several MEN1 missense mutations disrupted the menin-JunD interaction suggestive of a correlation between menin’s tumor suppressor function and its interaction with JunD and suppression of JunD activated transcription. Menin also interacts with mixed lineage leukemia protein 1 MLL1, a histone H3 lysine 4 (H3K4) methyltransferase, and functions as an oncogenic cofactor to upregulate gene (including HOX genes) transcription and promote MLL1 fusion protein (MFP)-induced leukemogenesis. A recent report on menin tethering MLL1 to chromatin binding factor LEDGF indicates menin as a molecular adaptor to coordinate the functions of multiple proteins. Despite the importance of menin, it still remains poorly understood how menin could interact with many distinct partners and control multiple functions. Here we present the crystal structures of menin, free and in complexes with MLL1 or JunD, or an MLL1-LEDGF heterodimer. These structures show that menin contains a deep pocket that binds short peptides of MLL1 or JunD in the same manner, but oppositely regulates transcription. The menin-JunD interaction blocks JNK kinase-meidated JunD phosphorylation, a crucial event for JunD activation.Moreover, menin functions as a scaffold molecule to promote gene transcription by binding MLL1 through the peptide-pocket yet interacting with LEDGF at a distinct surface.
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影响因子：
5.3
作者：
Yokoyama, A;Wang, Z;Cleary, ML
通讯作者：
Cleary, ML
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作者：
Hughes, CM;Rozenblatt-Rosen, O;Meyerson, M
通讯作者：
Meyerson, M
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作者：
Agarwal, SK;Guru, SC;Burns, AL
通讯作者：
Burns, AL
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
64.5
作者：
Yokoyama, A;Somervaille, TCP;Cleary, ML
通讯作者：
Cleary, ML