TBC1D7 is a third subunit of the TSC1-TSC2 complex upstream of mTORC1.
TBC1D7 is a third subunit of the TSC1-TSC2 complex upstream of mTORC1.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2012.06.009
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发表时间：
2012-08-24
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Manning, Brendan D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dibble, Christian C.;Elis, Winfried;Menon, Suchithra;Qin, Wei;Klekota, Justin;Asara, John M.;Finan, Peter M.;Kwiatkowski, David J.;Murphy, Leon O.;Manning, Brendan D.
结节性硬化症复合体（TSC）肿瘤抑制因子形成TSC 1-TSC 2复合体，其响应于不良生长条件而限制细胞生长。通过其GTP酶激活蛋白（GAP）对Rheb的活性，该复合物抑制雷帕霉素（mTOR）复合物1（mTORC 1）的机制靶点，mTORC 1是细胞生长的关键启动子。在这里，我们确定和生化特性TBC 1D 7作为一个稳定的相关和普遍存在的第三个核心亚基的TSC 1-TSC 2复合物。我们证明了TSC 1-TSC 2-TBC 1D 7（TSC-TBC）复合物是感测特定细胞生长条件并具有Rheb-GAP活性的功能复合物。TSC患者样本的测序分析表明，TBC 1D 7不太可能代表TSC 3。TBC 1D 7敲低降低了TSC 1和TSC 2的结合，导致Rheb-GAP活性降低，而对TSC 2在溶酶体中的定位没有影响。与其他TSC-TBC组分一样，TBC 1D 7敲低导致mTORC 1信号传导增加，自噬诱导延迟，并在不良生长条件下增强细胞生长。
The tuberous sclerosis complex (TSC) tumor suppressors form the TSC1-TSC2 complex, which limits cell growth in response to poor growth conditions. Through its GTPase-activating protein (GAP) activity toward Rheb, this complex inhibits the mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1), a key promoter of cell growth. Here, we identify and biochemically characterize TBC1D7 as a stably-associated and ubiquitous third core subunit of the TSC1-TSC2 complex. We demonstrate that the TSC1-TSC2-TBC1D7 (TSC-TBC) complex is the functional complex that senses specific cellular growth conditions and possesses Rheb-GAP activity. Sequencing analyses of samples from TSC patients suggest that TBC1D7 is unlikely to represent TSC3. TBC1D7 knockdown decreases the association of TSC1 and TSC2 leading to decreased Rheb-GAP activity, without effects on the localization of TSC2 to the lysosome. Like the other TSC-TBC components, TBC1D7 knockdown results in increased mTORC1 signaling, delayed induction of autophagy, and enhanced cell growth under poor growth conditions.
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