Targeting mRNA stability arrests inflammatory bone loss.
Targeting mRNA stability arrests inflammatory bone loss.
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DOI：
10.1038/mt.2008.163
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发表时间：
2008-10
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许多促炎细胞因子在3′-非翻译区（UTR）内含有腺苷酸-尿苷酸富集元件（战神），可使mRNA快速失稳。在炎症反应期间，细胞因子mRNA通过与RNA结合蛋白的复杂相互作用而稳定，所述RNA结合蛋白通过包括促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的多种信号传导途径由磷酸化控制。在没有炎症的情况下，一种关键的精氨酸调节RNA结合蛋白，tristetraprolin（TTP），穿梭mRNA转录到降解机制，以维持低水平的炎性细胞因子。使用这种mRNA衰减的一般模型，在炎性骨丢失的实验模型中评估TTP的过表达，以确定改变细胞因子mRNA稳定性是否对病理性骨吸收有影响。使用腺病毒递送的TTP，通过与靶向mRNA稳定性一致的机制，在体外观察到白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和前列腺素（PG）E2的显著降低。体内分析表明，与报告对照相比，在过度表达TTP的动物中，对炎症诱导的骨丢失和炎症浸润具有显著的保护作用。这些发现提供了实验证据，表明mRNA稳定性是炎性骨丢失的有效治疗靶点。
Many proinflammatory cytokines contain adenylate-uridylate-rich elements (AREs) within the 3′-untranslated region (UTR) that confer rapid mRNA destabilization. During the inflammatory response, cytokine mRNA are stabilized via complex interactions with RNA-binding proteins controlled by phosphorylation via multiple signaling pathways including the mitogen-activated protein kinases (MAPKs). In the absence of inflammation, a key cytokine-regulating RNA-binding protein, tristetraprolin (TTP), shuttles mRNA transcripts to degradation machinery in order to maintain low levels of inflammatory cytokines. Using this general model of mRNA decay, over expression of TTP was evaluated in an experimental model of inflammatory bone loss to determine whether altering cytokine mRNA stability has an impact in pathological bone resorption. Using adenoviral-delivered TTP, significant reductions of interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and prostaglandin (PG)E2 were observed in vitro through a mechanism consistent with targeting mRNA stability. In vivo analysis indicates a significant protective effect from inflammation-induced bone loss and inflammatory infiltrate in animals overexpressing TTP compared with reporter controls. These findings provide experimental evidence that mRNA stability is a valid therapeutic target in inflammatory bone loss.
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