Interleukin-6 Reduces β-Cell Oxidative Stress by Linking Autophagy With the Antioxidant Response.
Interleukin-6 Reduces β-Cell Oxidative Stress by Linking Autophagy With the Antioxidant Response.
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白细胞介素-6通过将自噬与抗氧化反应联系起来降低β细胞氧化应激。
DOI：
10.2337/db17-1280
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发表时间：
2018-08
期刊：
影响因子：
7.7
通讯作者：
Linnemann AK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Marasco MR;Conteh AM;Reissaus CA;Cupit JE 5th;Appleman EM;Mirmira RG;Linnemann AK
活性氧（ROS）的产生是糖尿病β细胞功能障碍的关键诱因。多效性细胞因子白细胞介素6 （IL-6）与β细胞自噬有关，但尚未在β细胞抗氧化反应的背景下进行研究。我们采用糖尿病动物模型和分析培养的人类胰岛和啮齿动物β细胞相结合的方法来研究IL-6如何影响抗氧化反应。我们发现IL-6将自噬与抗氧化反应结合，从而减少β细胞和人胰岛中的ROS。体内β-细胞特异性IL-6信号的缺失，通过选择性β-细胞毒素链脲佐菌素和四氧嘧啶，使小鼠更容易受到氧化损伤和细胞死亡。il -6驱动的ROS减少与主抗氧化因子NRF2的增加有关，NRF2迅速易位到线粒体，降低线粒体活性并刺激线粒体自噬。IL-6也启动细胞cAMP水平的短暂下降，可能有助于刺激线粒体自噬以减轻ROS。我们的研究结果表明，β细胞中的自噬与抗氧化反应耦合导致应激适应，从而减少细胞凋亡。这些发现对糖尿病发病条件下β细胞存活具有重要意义，并为治疗干预提供了新的靶点。
Production of reactive oxygen species (ROS) is a key instigator of β-cell dysfunction in diabetes. The pleiotropic cytokine interleukin 6 (IL-6) has previously been linked to β-cell autophagy but has not been studied in the context of β-cell antioxidant response. We used a combination of animal models of diabetes and analysis of cultured human islets and rodent β-cells to study how IL-6 influences antioxidant response. We show that IL-6 couples autophagy to antioxidant response and thereby reduces ROS in β-cells and human islets. β-Cell-specific loss of IL-6 signaling in vivo renders mice more susceptible to oxidative damage and cell death through the selective β-cell toxins streptozotocin and alloxan. IL-6-driven ROS reduction is associated with an increase in the master antioxidant factor NRF2, which rapidly translocates to the mitochondria to decrease mitochondrial activity and stimulate mitophagy. IL-6 also initiates a robust transient decrease in cellular cAMP levels, likely contributing to the stimulation of mitophagy to mitigate ROS. Our findings suggest that coupling autophagy to antioxidant response in β-cells leads to stress adaptation that can reduce cellular apoptosis. These findings have implications for β-cell survival under diabetogenic conditions and present novel targets for therapeutic intervention.
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影响因子：
3.2
作者：
Lukowiak, B;Vandewalle, B;Pattou, F
通讯作者：
Pattou, F
DOI：
10.1038/nrm3735
发表时间：
2014-02
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1111/febs.13515
发表时间：
2015-11
期刊：
The FEBS journal
影响因子：
--
作者：
Fitzwalter BE;Thorburn A
通讯作者：
Thorburn A
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
2.4
作者：
Itoh K;Ye P;Matsumiya T;Tanji K;Ozaki T
通讯作者：
Ozaki T