A phase I study of two dosing schedules of volasertib (BI 6727), an intravenous polo-like kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies.
A phase I study of two dosing schedules of volasertib (BI 6727), an intravenous polo-like kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies.
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DOI：
10.1038/bjc.2014.195
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发表时间：
2014-05-13
影响因子：
8.8
通讯作者：
Yang, J. C-H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lin, C-C;Su, W-C;Yen, C-J;Hsu, C-H;Su, W-P;Yeh, K-H;Lu, Y-S;Cheng, A-L;Huang, D. C-L;Fritsch, H.;Voss, F.;Taube, T.;Yang, J. C-H
Polo 样激酶 1 (Plk1) 在有丝分裂中发挥重要作用。 Volasertib (BI 6727) 是一种有效的选择性细胞周期激酶抑制剂，通过靶向 Plk 诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡；这项 I 期研究旨在确定亚洲晚期实体瘤患者的最大耐受剂量 (MTD)。患者同时纳入两个为期 3 周的 volasertib 方案：第 1 天（方案 A）或第 1 天和第 8 天（方案 B）输注 2 小时。剂量递增遵循3+3设计。 MTD 是根据第一个疗程中的剂量限制毒性 (DLT) 确定的。在 59 名接受治疗的患者中，最常见的首个疗程 DLT 是可逆性血小板减少症、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症；方案 A 的 MTD 为 300 mg，方案 B 的 MTD 为 150 mg。 Volasertib 表现出多指数药代动力学 (PK)、约 135 h 的长终末半衰期、大分布体积 (> 3000 l) 和中等清除率。在两名接受过治疗的患者（输尿管癌；黑色素瘤）中观察到部分缓解。 Volasertib 通常具有良好的耐受性，不良事件特征与其抗有丝分裂作用模式一致，并且 PK 特征良好。这些数据支持 volasertib 的进一步开发以及亚洲和白人患者的统一剂量。
Polo-like kinase 1 (Plk1) has an important role in mitosis. Volasertib (BI 6727), a potent and selective cell cycle kinase inhibitor, induces mitotic arrest and apoptosis by targeting Plk; this phase I study sought to determine its maximum tolerated dose (MTD) in Asian patients with advanced solid tumours. Patients were enrolled simultaneously into two 3-week schedules of volasertib: a 2-h infusion on day 1 (schedule A) or days 1 and 8 (schedule B). Dose escalation followed a 3+3 design. The MTD was determined based on dose-limiting toxicities (DLT) in the first treatment course. Among 59 treated patients, the most common first course DLTs were reversible thrombocytopenia, neutropenia and febrile neutropenia; MTDs were 300 mg for schedule A and 150 mg for schedule B. Volasertib exhibited multi-exponential pharmacokinetics (PK), a long terminal half-life of ∼135 h, a large volume of distribution (>3000 l), and a moderate clearance. Partial responses were observed in two pre-treated patients (ureteral cancer; melanoma). Volasertib was generally well tolerated, with an adverse event profile consistent with its antimitotic mode of action and a favourable PK profile. These data support further development of volasertib and a harmonised dosing for Asian and Caucasian patients.
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影响因子：
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作者：
Schoffski, Patrick;Awada, Ahmad;Munzert, Gerd
通讯作者：
Munzert, Gerd
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作者：
Stadler WM;Vaughn DJ;Sonpavde G;Vogelzang NJ;Tagawa ST;Petrylak DP;Rosen P;Lin CC;Mahoney J;Modi S;Lee P;Ernstoff MS;Su WC;Spira A;Pilz K;Vinisko R;Schloss C;Fritsch H;Zhao C;Carducci MA
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Carducci MA
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作者：
Spänkuch-Schmitt, B;Bereiter-Hahn, A;Strebhardt, K
通讯作者：
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DOI：
10.1073/pnas.1031523100
发表时间：
2003-05-13
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作者：
Liu, XQ;Erikson, RL
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Frost, A.;Mross, K.;Munzert, G.
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