A high throughput screen for pharmacological inhibitors of the carbohydrate response element.
A high throughput screen for pharmacological inhibitors of the carbohydrate response element.
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DOI：
10.1038/s41597-023-02596-z
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发表时间：
2023-10-04
期刊：
影响因子：
9.8
通讯作者：
Bollong, Michael J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
You, Shaochen;Bollong, Michael J.
作为一种代谢的中枢调节因子，转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）通过刺激糖酵解酶和脂肪生成酶的转录来感知和响应膳食葡萄糖水平。ChREBP的基因耗竭挽救了由高葡萄糖水平引起的β细胞功能障碍，这表明抑制ChREBP可能代表了一种有吸引力的治疗方法来管理糖尿病和其他代谢疾病。然而，控制ChREBP激活的分子机制知之甚少，缺乏探测ChREBP细胞活性的化学工具。在这里，我们报告了INS-1 E β细胞中的高通量药理学筛选，该筛选在碳水化合物反应元件位点鉴定了ChREBP驱动转录的新型抑制剂，包括三种推定的共价抑制剂和两种可能的非共价化学支架。这项工作提供了一个药理学工具包，以帮助揭示控制ChREBP激活的信号逻辑，并可能最终揭示治疗代谢性疾病的潜在治疗方法。
A central regulator of metabolism, transcription factor carbohydrate response element binding protein (ChREBP) senses and responds to dietary glucose levels by stimulating the transcription of glycolytic and lipogenic enzymes. Genetic depletion of ChREBP rescues β-cell dysfunction arising from high glucose levels, suggesting that inhibiting ChREBP might represent an attractive therapeutic approach to manage diabetes and other metabolic diseases. However, the molecular mechanisms governing ChREBP activation are poorly understood and chemical tools to probe the cellular activity of ChREBP are lacking. Here, we report a high-throughput pharmacological screen in INS-1E β-cells that identified novel inhibitors of ChREBP-driven transcription at carbohydrate response element sites, including three putative covalent inhibitors and two likely non-covalent chemical scaffolds. This work affords a pharmacological toolkit to help uncover the signaling logic controlling ChREBP activation and may ultimately reveal potential therapeutic approaches for treating metabolic disease.
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DOI：
10.1073/pnas.1810137115
发表时间：
2018-10-16
影响因子：
11.1
作者：
Janes J;Young ME;Chen E;Rogers NH;Burgstaller-Muehlbacher S;Hughes LD;Love MS;Hull MV;Kuhen KL;Woods AK;Joseph SB;Petrassi HM;McNamara CW;Tremblay MS;Su AI;Schultz PG;Chatterjee AK
通讯作者：
Chatterjee AK
影响因子：
3
作者：
Zhong, Li;Liu, Qing;Wang, Ming-Wei
通讯作者：
Wang, Ming-Wei
影响因子：
4.8
作者：
Ma, L;Tsatsos, NG;Towle, HC
通讯作者：
Towle, HC
影响因子：
4.1
作者：
Feng, Yu;Wang, Hantao;Chen, Bin
通讯作者：
Chen, Bin
DOI：
10.1073/pnas.0401516101
发表时间：
2004-05-11
影响因子：
11.1
作者：
Iizuka, K;Bruick, RK;Uyeda, K
通讯作者：
Uyeda, K