The IRAK4 scaffold integrates TLR4-driven TRIF and MYD88 signaling pathways.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2022.111225
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发表时间：
2022-08-16
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Gazzinelli, Ricardo T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pereira, Milton;Durso, Danielle F.;Bryant, Clare E.;Kurt-Jones, Evelyn A.;Silverman, Neal;Golenbock, Douglas T.;Gazzinelli, Ricardo T.
白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）-4、-2和-1参与通过骨髓分化初级反应蛋白88（MYD 88）从Toll样受体（TLR）转导信号。MYD 88/IRAK 4/2/1复合物是如何形成的，它们的冗余和潜在的非酶作用是争论的主题。在这里，我们研究了在TLR 4激活的背景下IRAK蛋白的分级要求，并证实了IRAK 4的激酶活性对MYD 88信号传导是必不可少的。令人惊讶的是，IRAK 4支架是MYD 88和含TIR结构域的衔接蛋白诱导IFN-β（TRIF）激活E3泛素连接酶TNF受体相关因子6（TRAF 6）所必需的，这是TLR 4应答中的独特适应。因此，IRAK 4支架在TLR 4信号传导中整合MYD 88和TRIF是必需的。通过研究Toll样受体（TLR）4和7信号传导中IRAK蛋白的冗余，佩雷拉等人证明了IRAK 4在TRIF途径中的激酶非依赖性功能。这提供了对TLR 4信号传导如何在革兰氏阴性菌感染后触发炎性细胞因子产生的理解。
Interleukin-1 receptor-associated kinases (IRAKs) −4, −2, and −1 are involved in transducing signals from Toll-like receptors (TLRs) via the adaptor myeloid differentiation primary-response protein 88 (MYD88). How MYD88/IRAK4/2/1 complexes are formed, their redundancies, and potential non-enzymatic roles are subjects of debate. Here, we examine the hierarchical requirements for IRAK proteins in the context of TLR4 activation and confirmed that the kinase activity of IRAK4 is essential for MYD88 signaling. Surprisingly, the IRAK4 scaffold is required for activation of the E3 ubiquitin ligase TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6) by both MYD88 and TIR domain-containing adaptor protein inducing IFN-β (TRIF), a unique adaptation in the TLR4 response. IRAK4 scaffold is, therefore, essential in integrating MYD88 and TRIF in TLR4 signaling. By studying the redundancies of IRAK proteins in Toll-like receptor (TLR) 4 and 7 signaling, Pereira et al. demonstrate a kinase-independent function for IRAK4 in the TRIF pathway. This provides an understanding of how TLR4 signaling triggers the production of inflammatory cytokines upon infections with Gram-negative bacteria.
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10.1084/jem.20061523
发表时间：
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--
作者：
通讯作者：
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