Dynamic network biomarker indicates pulmonary metastasis at the tipping point of hepatocellular carcinoma.
Dynamic network biomarker indicates pulmonary metastasis at the tipping point of hepatocellular carcinoma.
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动态网络生物标志物表明肝细胞癌临界点的肺转移
DOI：
10.1038/s41467-018-03024-2
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发表时间：
2018-02-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
Xia J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang B;Li M;Tang W;Liu W;Zhang S;Chen L;Xia J
开发能够检测肝细胞癌（HCC）转移前临界点的预测性生物标志物对于防止进一步不可逆恶化至关重要。为了发现肝癌肺转移的预警信号或生物标志物，我们用我们的动态网络生物标志物（DNB）方法分析自发性肺转移小鼠HCCLM 3-RFP模型的时间序列基因表达数据，并确定CALML 3为核心DNB成员。所有功能获得和功能丧失研究的实验结果表明，CALML 3可以指示转移的开始并作为转移的抑制剂。我们还揭示了CALML 3在网络水平转移启动中的生物学作用，包括近端调节和功能障碍通路中的级联影响。我们进一步的实验和临床样品显示，DNB与CALML 3减少肝癌的肺转移。实际上，CALML 3的缺失预测了HCC患者术后较短的总体和无复发生存期，从而为HCC提供了预后生物标志物和治疗靶点。
Developing predictive biomarkers that can detect the tipping point before metastasis of hepatocellular carcinoma (HCC), is critical to prevent further irreversible deterioration. To discover such early-warning signals or biomarkers of pulmonary metastasis in HCC, we analyse time-series gene expression data in spontaneous pulmonary metastasis mice HCCLM3-RFP model with our dynamic network biomarker (DNB) method, and identify CALML3 as a core DNB member. All experimental results of gain-of-function and loss-of-function studies show that CALML3 could indicate metastasis initiation and act as a suppressor of metastasis. We also reveal the biological role of CALML3 in metastasis initiation at a network level, including proximal regulation and cascading influences in dysfunctional pathways. Our further experiments and clinical samples show that DNB with CALML3 reduced pulmonary metastasis in liver cancer. Actually, loss of CALML3 predicts shorter overall and relapse-free survival in postoperative HCC patients, thus providing a prognostic biomarker and therapy target in HCC.
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