VRK2 inhibition synergizes with PD-1 blockade to improve T cell responses.
VRK2 inhibition synergizes with PD-1 blockade to improve T cell responses.
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DOI：
10.1016/j.imlet.2021.03.007
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发表时间：
2021-05
影响因子：
4.4
通讯作者：
Mor, Adam
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Peled, Michael;Tocheva, Anna S.;Adam, Kieran;Mor, Adam
治疗性程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）阻断可增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，但许多患者没有反应，而且很大一部分患者产生炎症毒性。为了开发更好的治疗方法并了解PD-1下游的信号通路，我们对PD-1进行了磷酸化蛋白质组学分析，并确定了牛痘相关激酶2 （VRK2）是PD-1信号传导的关键介质。通过遗传学和药理学方法，我们发现VRK2是pd -1诱导的蛋白p21活化激酶2 （PAK2）磷酸化以及抑制IL-2、IL-8和IFN-γ分泌所必需的。进入体内同基因肿瘤模型，VRK2的药物抑制联合PD-1阻断通过T细胞激活增强肿瘤清除。本研究表明VRK2是一个独特的治疗靶点，VRK2抑制剂与PD-1阻断剂联合使用可能改善癌症免疫治疗。
Therapeutic programmed cell death protein 1 (PD-1) blockade enhances T cell mediated anti-tumor immunity but many patients do not respond and a significant proportion develops inflammatory toxicities. To develop better therapeutics and to understand the signaling pathways downstream of PD-1 we performed phosphoproteomic analysis of PD-1 and identified vaccinia related kinase 2 (VRK2) as a key mediator of PD-1 signaling. Using genetic and pharmacological approaches, we discovered that VRK2 is required for PD-1-induced phosphorylation of the protein p21 activated kinase 2 (PAK2), and for the inhibition of IL-2, IL-8, and IFN-γ secretion. Moving into in vivo syngeneic tumor models, pharmacologic inhibition of VRK2 in combination with PD-1 blockade enhanced tumor clearance through T cell activation. This study suggests that VRK2 is a unique therapeutic target and that combination of VRK2 inhibitors with PD-1 blockade may improve cancer immunotherapy.
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