Binding of doxorubicin to Sorcin impairs cell death and increases drug resistance in cancer cells.
Binding of doxorubicin to Sorcin impairs cell death and increases drug resistance in cancer cells.
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DOI：
10.1038/cddis.2017.342
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发表时间：
2017-07-20
影响因子：
9
通讯作者：
Colotti G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Genovese I;Fiorillo A;Ilari A;Masciarelli S;Fazi F;Colotti G
Sorcin是一种钙结合蛋白，在肿瘤多药耐药（MDR）中起重要作用，因为Sorcin的表达使肿瘤对阿霉素和其他化疗药物产生耐药性。在本研究中，我们发现Sorcin能够直接结合阿霉素、长春新碱、紫杉醇和顺铂，并且具有很高的亲和力。阿霉素与索霉素的高亲和力结合已被不同的技术证明，即表面等离子体共振，荧光滴定和x射线衍射。虽然sorcin与阿霉素配合物的x射线结构已经在低分辨率下得到了解决，但它允许鉴定两个阿霉素结合位点之一，位于EF5环、G螺旋和EF4环之间的界面。我们发现Sorcin的细胞定位在阿霉素治疗后发生了变化，这表明该蛋白对阿霉素有反应，并且可能在药物进入后不久也在细胞内与药物结合。我们还证明Sorcin能够限制化疗药物在细胞中的毒性作用。此外，Sorcin沉默增加了阿霉素治疗后的细胞死亡，增加了阿霉素在细胞核中的积累，降低了MDR1的表达和通过MDR1的阿霉素外排。
Sorcin is a calcium binding protein that plays an important role in multidrug resistance (MDR) in tumors, since its expression confers resistance to doxorubicin and to other chemotherapeutic drugs. In this study, we show that Sorcin is able to bind doxorubicin, vincristine, paclitaxel and cisplatin directly and with high affinity. The high affinity binding of doxorubicin to sorcin has been demonstrated with different techniques, that is, surface plasmon resonance, fluorescence titration and X-ray diffraction. Although the X-ray structure of sorcin in complex with doxorubicin has been solved at low resolution, it allows the identification of one of the two doxorubicin binding sites, placed at the interface between the EF5 loop the G helix and the EF4 loop. We show that Sorcin cellular localization changes upon doxorubicin treatment, an indication that the protein responds to doxorubicin and it presumably binds the drug also inside the cell, soon after drug entrance. We also demonstrate that Sorcin is able to limit the toxic effects of the chemotherapeutic agent in the cell. In addition, Sorcin silencing increases cell death upon treatment with doxorubicin, increases the accumulation of doxorubicin in cell nucleus, decreases the expression of MDR1 and doxorubicin efflux via MDR1.
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影响因子：
4.6
作者：
Ilari A;Fiorillo A;Poser E;Lalioti VS;Sundell GN;Ivarsson Y;Genovese I;Colotti G
通讯作者：
Colotti G
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
2.9
作者：
Colotti, Gianni;Zamparelli, Carlotta;Chiancone, Emilia
通讯作者：
Chiancone, Emilia
影响因子：
3
作者：
Kontny, Nina E.;Wuerthwein, Gudrun;Hempel, Georg
通讯作者：
Hempel, Georg
影响因子：
7.7
作者：
Marmugi, Alice;Parnis, Julia;Leclerc, Isabelle
通讯作者：
Leclerc, Isabelle