Temporal requirements of insulin/IGF-1 signaling for proteotoxicity protection.
Temporal requirements of insulin/IGF-1 signaling for proteotoxicity protection.
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DOI：
10.1111/j.1474-9726.2009.00541.x
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发表时间：
2010-04
期刊：
影响因子：
7.8
通讯作者：
Dillin A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cohen E;Du D;Joyce D;Kapernick EA;Volovik Y;Kelly JW;Dillin A
毒性蛋白质聚集（蛋白毒性）是迟发性人类神经退行性疾病发展中的一个统一特征。胰岛素/IGF-1信号传导（IIS）是一种重要的寿命、发育和生殖调节途径，其减少可保护蠕虫免受与阿尔茨海默病相关Aβ肽聚集相关的蛋白毒性。我们利用表达人类Aβ的转基因线虫，发现晚年IIS减少有效地保护免受Aβ毒性，而不影响发育，生殖或寿命。为了减轻动物中的蛋白毒性应激，IIS需要热休克因子（HSF）-1来调节蛋白解聚酶，而HSF-16调节假定的活性聚集酶，这引起了如何共同调节这些相反的活动的问题。一种可能性是HSF-1和HSF-16对蛋白毒性的保护具有不同的时间要求。使用条件性RNAi方法，我们发现HSF-1的早期需求与成人功能不同，以保护免受蛋白毒性。我们的数据还表明，当老年IIS不再能促进长寿时，减少IIS可以防止蛋白毒性，这强化了IIS减少可能是治疗蛋白毒性引起的神经退行性疾病的一种有前途的策略的前景。
Toxic protein aggregation (proteotoxicity) is a unifying feature in the development of late-onset human neurodegenerative disorders. Reduction of insulin/IGF-1 signaling (IIS), a prominent lifespan, developmental and reproductive regulatory pathway, protects worms from proteotoxicity associated with the aggregation of the Alzheimer’s disease-linked Aβ peptide. We utilized transgenic nematodes that express human Aβ and found that late life IIS reduction efficiently protects from Aβ toxicity without affecting development, reproduction or lifespan. To alleviate proteotoxic stress in the animal, the IIS requires heat shock factor (HSF)-1 to modulate a protein disaggregase, while DAF-16 regulates a presumptive active aggregase, raising the question of how these opposing activities could be co-regulated. One possibility is that HSF-1 and DAF-16 have distinct temporal requirements for protection from proteotoxicity. Using a conditional RNAi approach, we found an early requirement for HSF-1 that is distinct from the adult functions of DAF-16 for protection from proteotoxicity. Our data also indicate that late life IIS reduction can protect from proteotoxicity when it can no longer promote longevity, strengthening the prospect that IIS reduction might be a promising strategy for the treatment of neurodegenerative disorders caused by proteotoxicity.
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DOI：
10.1073/pnas.0705467105
发表时间：
2008-03-04
影响因子：
11.1
作者：
Suh, Yousin;Atzmon, Gil;Cohen, Pinchas
通讯作者：
Cohen, Pinchas
影响因子：
56.9
作者：
Brunet, A;Sweeney, LB;Greenberg, ME
通讯作者：
Greenberg, ME
影响因子：
4.8
作者：
Honda, Y;Honda, S
通讯作者：
Honda, S
DOI：
10.1073/pnas.92.20.9368
发表时间：
1995-09-26
影响因子：
11.1
作者：
LINK, CD
通讯作者：
LINK, CD
DOI：
10.1073/pnas.0809594106
发表时间：
2009-02-24
影响因子：
11.1
作者：
Flachsbart, Friederike;Caliebeb, Amke;Nebel, Almut
通讯作者：
Nebel, Almut