Mapping and characterization of structural variation in 17,795 human genomes.
Mapping and characterization of structural variation in 17,795 human genomes.
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DOI：
10.1038/s41586-020-2371-0
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发表时间：
2020-07
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Hall IM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abel HJ;Larson DE;Regier AA;Chiang C;Das I;Kanchi KL;Layer RM;Neale BM;Salerno WJ;Reeves C;Buyske S;NHGRI Centers for Common Disease Genomics;Matise TC;Muzny DM;Zody MC;Lander ES;Dutcher SK;Stitziel NO;Hall IM
全基因组测序（WGS）用于人类遗传学研究的一个关键目标是询问所有形式的变异，包括单核苷酸变异（SNV）、小插入/缺失（indel）变异和结构变异（SV）。然而，SV研究的工具和资源已经落后于较小的变异。在这里，我们使用了一个可扩展的管道来映射和表征17，795个深度测序的人类基因组中的SV。我们公开发布站点频率数据，以创建迄今为止最大的基于WGS的SV资源。平均而言，个体携带2.9个改变编码区的罕见SV，影响4.2个基因的剂量或结构，占罕见高影响编码等位基因的4.0-11.2%。基于计算模型，我们估计SV占全基因组罕见等位基因的17.2%，预测的有害影响相当于功能丧失的编码等位基因;约90%的此类SV为非编码缺失（平均每个基因组19.1个）。我们报告了158，991例超罕见SV，并表明约2%的个体携带超罕见的兆碱基规模SV，其中近一半是平衡或复杂的重排。最后，我们推断了基因和非编码元件的剂量敏感性，揭示了与元素类别和保守性相关的趋势。这项工作将有助于指导SV分析和解释在WGS时代。
A key goal of whole genome sequencing (WGS) for human genetics studies is to interrogate all forms of variation, including single nucleotide variants (SNV), small insertion/deletion (indel) variants and structural variants (SV). However, tools and resources for the study of SV have lagged behind those for smaller variants. Here, we used a scalable pipeline to map and characterize SV in 17,795 deeply sequenced human genomes. We publicly release site-frequency data to create the largest WGS-based SV resource to date. On average, individuals carry 2.9 rare SVs that alter coding regions, affecting the dosage or structure of 4.2 genes and accounting for 4.0-11.2% of rare high-impact coding alleles. Based on a computational model, we estimate that SVs account for 17.2% of rare alleles genome-wide with predicted deleterious effects equivalent to loss-of-function coding alleles; ~90% of such SVs are non-coding deletions (mean 19.1 per genome). We report 158,991 ultra-rare SVs and show that ~2% of individuals carry ultra-rare megabase-scale SVs, nearly half of which are balanced or complex rearrangements. Finally, we infer the dosage sensitivity of genes and non-coding elements, revealing trends related to element class and conservation. This work will help guide SV analysis and interpretation in the era of WGS.
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