Regulation of telomerase alternative splicing: a target for chemotherapy.
Regulation of telomerase alternative splicing: a target for chemotherapy.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.03.011
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发表时间：
2013-04-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Wright WE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wong MS;Chen L;Foster C;Kainthla R;Shay JW;Wright WE
端粒酶存在于人类癌细胞中，但在大多数体组织中不存在。人端粒酶（hTERT）的mRNA被选择性剪接成大部分无功能的产物。我们试图了解剪接，这样我们就可以减少功能性剪接异构体，以减少端粒酶活性，补充直接酶抑制。出乎意料的是，含有hTERT外显子5-10侧翼为150- 300 bp内含子序列的小基因不产生选择性剪接。从外显子6/内含子连接处起约2kb的1.1kb的38 bp重复区域恢复了外显子7/8的排除。内含子8内的一个元件，距离内含子/外显子连接处也> 1 kb，调节这种效应。转导与该第二元件互补的寡核苷酸增加了内源性端粒酶的非功能性hTERT mRNA。这些结果证明了操纵hTERT剪接用于化疗和再生医学的潜力，并提供了内含子深处的第一个特异性序列，该序列通过引入隐蔽剪接位点以外的机制调节哺乳动物细胞中的选择性剪接。
Telomerase is present in human cancer cells but absent in most somatic tissues. The mRNA of human telomerase (hTERT) is alternatively spliced into mostly non-functional products. We sought to understand splicing so we could decrease functional splice isoforms to reduce telomerase activity to complement direct enzyme inhibition. Unexpectedly, minigenes containing hTERT exons 5–10 flanked by 150–300bp intronic sequences did not produce alternative splicing. A 1.1kb region of 38bp repeats ~2kb from the exon 6/intron junction restored exclusion of exons 7/8. An element within intron 8, also >1kb from intron/exon junctions, modulated this effect. Transducing an oligonucleotide complementary to this second element increased non-functional hTERT mRNA from endogenous telomerase. These results demonstrate the potential of manipulating hTERT splicing for both chemotherapy and regenerative medicine, and provide the first specific sequences deep within introns that regulate alternative splicing in mammalian cells by mechanisms other than introducing cryptic splice sites.
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DOI：
10.1016/0921-8734(91)90018-7
发表时间：
1991-03-01
期刊：
MUTATION RESEARCH
影响因子：
--
作者：
HARLEY, CB
通讯作者：
HARLEY, CB
影响因子：
8
作者：
Leem, SH;Londoño-Vallejo, JA;Larionov, V
通讯作者：
Larionov, V
影响因子：
5.6
作者：
LEVY, MZ;ALLSOPP, RC;HARLEY, CB
通讯作者：
HARLEY, CB
影响因子：
11.2
作者：
Joseph, Immanual;Tressler, Robert;Go, Ning F.
通讯作者：
Go, Ning F.
影响因子：
14.9
作者：
Garcia, Christine Kim;Wright, Woodring E;Shay, Jerry W
通讯作者：
Shay, Jerry W