Activation of a metabolic gene regulatory network downstream of mTOR complex 1.
Activation of a metabolic gene regulatory network downstream of mTOR complex 1.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2010.06.022
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发表时间：
2010-07-30
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Manning BD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Düvel K;Yecies JL;Menon S;Raman P;Lipovsky AI;Souza AL;Triantafellow E;Ma Q;Gorski R;Cleaver S;Vander Heiden MG;MacKeigan JP;Finan PM;Clish CB;Murphy LO;Manning BD
雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的异常激活是多种病理情况（包括遗传性肿瘤综合征、癌症和肥胖症）中常见的分子事件。然而，mTORC1激活在细胞内的影响仍不明确。通过无偏倚的基因组学、代谢组学和生物信息学方法相结合，我们证明mTORC1激活足以刺激特定的代谢途径，包括糖酵解、磷酸戊糖途径的氧化支路以及从头脂质生物合成。这是通过激活一个影响缺氧诱导因子（HIF1α）以及固醇调节元件结合蛋白（SREBP1和SREBP2）的代谢基因靶点的转录程序来实现的。我们发现SREBP1和2促进mTORC1下游的增殖，并且这些转录因子的激活是由S6K1介导的。因此，除了促进蛋白质合成外，mTORC1还激活特定的生物能量和合成代谢细胞过程，这些过程可能对人类生理和疾病产生影响。
Aberrant activation of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a common molecular event in a variety of pathological settings, including genetic tumor syndromes, cancer, and obesity. However, the cell intrinsic consequences of mTORC1 activation remain poorly defined. Through a combination of unbiased genomic, metabolomic, and bioinformatic approaches, we demonstrate that mTORC1 activation is sufficient to stimulate specific metabolic pathways, including glycolysis, the oxidative arm of the pentose phosphate pathway, and de novo lipid biosynthesis. This is achieved through the activation of a transcriptional program affecting metabolic gene targets of hypoxia-inducible factor (HIF1α) and sterol regulatory element-binding protein (SREBP1 and SREBP2). We find that SREBP1 and 2 promote proliferation downstream of mTORC1, and the activation of these transcription factors is mediated by S6K1. Therefore, in addition to promoting protein synthesis, mTORC1 activates specific bioenergetic and anabolic cellular processes that are likely to contribute to human physiology and disease.
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影响因子：
4.8
作者：
Grolleau, A;Bowman, J;Beretta, L
通讯作者：
Beretta, L
影响因子：
6.5
作者：
Amemiya-Kudo, M;Shimano, H;Yamada, N
通讯作者：
Yamada, N
影响因子：
7.3
作者：
Guertin, David A.;Sabatini, David M.
通讯作者：
Sabatini, David M.
DOI：
10.1073/pnas.0401401101
发表时间：
2004-04-27
影响因子：
11.1
作者：
Mootha, VK;Handschin, C;Spiegelman, BM
通讯作者：
Spiegelman, BM
影响因子：
82.9
作者：
Majumder, PK;Febbo, PG;Sellers, WR
通讯作者：
Sellers, WR