MEKK2 and MEKK3 suppress Hedgehog pathway-dependent medulloblastoma by inhibiting GLI1 function.
MEKK2 and MEKK3 suppress Hedgehog pathway-dependent medulloblastoma by inhibiting GLI1 function.
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MEKK2 和 MEKK3 通过抑制 GLI1 功能来抑制 Hedgehog 通路依赖性髓母细胞瘤。
DOI：
10.1038/s41388-018-0249-5
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发表时间：
2018-07
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Song H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu J;Liu L;Zheng M;Li X;Wu A;Wu Q;Liao C;Zou J;Song H
Hedgehog（Hh）通路在发育和出生后生理的各个方面起着关键作用。Hh信号的扰动和GLI 1（胶质瘤相关癌基因1）（Hh通路的专用转录因子）的激活与几种癌症高度相关，如成神经管细胞瘤和基底细胞癌。因此，GLI 1活性的动态和精确控制对于确保适当的稳态和肿瘤发生是重要的。在这里，我们发现MEKK 2（MAP 3 K2）和MEKK 3（MAP 3 K3）通过磷酸化GLI 1的多个Ser/Thr位点抑制GLI 1的转录活性和致癌功能，这降低了GLI 1蛋白的稳定性，DNA结合能力，并增加了GLI 1与SUFU的结合。有趣的是，MEKK 2和MEKK 3负责FGF 2介导的对Hh信号传导的抑制。此外，MEKK 2和MEKK 3的表达抑制髓母细胞瘤细胞增殖，并与髓母细胞瘤临床样品中的Hh通路活性呈负相关。总之，这些发现揭示了一种新的非经典GLI 1调节，并提供了一个潜在的治疗靶点，用于治疗具有异常Hh通路激活的癌症，如髓母细胞瘤。
Hedgehog (Hh) pathway plays a pivotal role in diverse aspects of development and postnatal physiology. Perturbation of Hh signaling and activation of GLI1 (glioma-associated oncogene 1), a dedicated transcription factor for Hh pathway, are highly associated with several cancers, such as medulloblastoma and basal cell carcinoma. Dynamic and precise control of GLI1 activity is thus important to ensure proper homeostasis and tumorigenesis. Here we show that MEKK2 (MAP3K2) and MEKK3 (MAP3K3) inhibit GLI1 transcriptional activity and oncogenic function through phosphorylation on multiple Ser/Thr sites of GLI1, which reduces GLI1 protein stability, DNA-binding ability, and increases the association of GLI1 with SUFU. Interestingly, MEKK2 and MEKK3 are responsible for FGF2-mediated inhibition on Hh signaling. Moreover, expression of MEKK2 and MEKK3 inhibits medulloblastoma cell proliferation and negatively correlates with Hh pathway activity in medulloblastoma clinical samples. Together, these findings reveal a novel noncanonical GLI1 regulation and provide a potential therapeutic target for the treatment of cancers with aberrant Hh pathway activation, such as medulloblastoma.
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影响因子：
64.8
作者：
Mazur, Pawel K.;Reynoird, Nicolas;Khatri, Purvesh;Jansen, Pascal W. T. C.;Wilkinson, Alex W.;Liu, Shichong;Barbash, Olena;Van Aller, Glenn S.;Huddleston, Michael;Dhanak, Dashyant;Tummino, Peter J.;Kruger, Ryan G.;Garcia, Benjamin A.;Butte, Atul J.;Vermeulen, Michiel;Sage, Julien;Gozani, Or
通讯作者：
Gozani, Or
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作者：
Mao, JH;Maye, P;Wu, DQ
通讯作者：
Wu, DQ
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作者：
Jiang J;Hui CC
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作者：
Lin, Chuwen;Chen, Miao-Hsueh;Yao, Erica;Song, Hai;Gacayan, Rhodora;Hui, Chi-chung;Chuang, Pao-Tien
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Chuang, Pao-Tien
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作者：
Barnfield, PC;Zhang, XY;Hui, CC
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