Angiogenic Factor AGGF1 Activates Autophagy with an Essential Role in Therapeutic Angiogenesis for Heart Disease.
Angiogenic Factor AGGF1 Activates Autophagy with an Essential Role in Therapeutic Angiogenesis for Heart Disease.
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血管生成因子 AGGF1 激活自噬，在治疗心脏病的血管生成中发挥重要作用
DOI：
10.1371/journal.pbio.1002529
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发表时间：
2016-08
期刊：
影响因子：
9.8
通讯作者：
Wang QK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu Q;Yao Y;Hu Z;Hu C;Song Q;Ye J;Xu C;Wang AZ;Chen Q;Wang QK
AGGF1是一种具有治疗冠状动脉疾病（CAD）和心肌梗死（MI）潜力的血管生成因子。然而，AGGF1介导的治疗性血管生成的潜在机制尚不清楚。在此，我们首次表明AGGF1激活自噬，这是一种在内皮细胞（ECs）、HL1、H9C2和血管平滑肌细胞中的细胞内稳态分解代谢过程。通过Atg5小干扰RNA（siRNA）以及自噬抑制剂巴弗洛霉素A1（Baf）和氯喹进行的研究表明，自噬对于AGGF1介导的内皮细胞增殖、迁移、毛细血管管腔形成以及基于主动脉环的血管生成是必需的。Aggf1+/-敲除（KO）小鼠表现出自噬减少，这与血管生成受抑制、心肌梗死（MI）后梗死面积增大以及收缩功能障碍相关。AGGF1蛋白治疗可通过促进心肌梗死小鼠的治疗性血管生成，使心肌功能和收缩能力显著恢复，提高存活率，增加射血分数，减少梗死面积，并抑制心肌细胞凋亡和纤维化。通过巴弗洛霉素A1抑制小鼠自噬，或者在Becn1+/-和Atg5 KO小鼠中，消除了AGGF1介导的血管生成和治疗作用，这表明自噬在血管生成的上游起作用，并且对血管生成至关重要。从机制上讲，AGGF1通过激活JNK启动自噬，这导致Vps34脂质激酶的激活以及参与自噬起始的Becn1 - Vps34 - Atg14复合物的组装。我们的数据表明：（1）自噬对于治疗CAD和MI的有效治疗性血管生成至关重要；（2）AGGF1对于诱导自噬至关重要；（3）AGGF1是一种治疗CAD和MI的新型药物。我们的数据提示，维持或增加自噬是一种极具创新性的策略，可显著提高治疗性血管生成的疗效。
通过血管生成因子AGGF1治疗可通过激活自噬和血管生成，显著提高冠状动脉疾病和心肌梗死小鼠模型的存活率和心脏功能。
冠状动脉疾病是全球头号致死疾病。最近，治疗性血管生成已被提议作为治疗这种疾病以及其他缺血性疾病的一种有吸引力的新策略。这项研究确立了血管生成因子AGGF1作为一种新型靶点和药物，它能够成功治疗冠状动脉疾病和急性心肌梗死，并显著提高小鼠模型的存活率和心脏功能。我们呈现了一个意想不到的发现，即AGGF1通过激活自噬产生这些作用，并且自噬对于动物的治疗性血管生成至关重要。我们发现AGGF1不仅在内皮细胞中，而且在研究中检测的所有其他细胞类型中都是一种新型的自噬主要调节因子。从机制上讲，AGGF1通过激活JNK激活自噬，这导致Vps34脂质激酶的激活以及参与自噬起始的Becn1 - Vps34 - Atg14复合物的组装。因此，该研究提供了一个连接心脏病中治疗性血管生成和自噬途径的纽带。
AGGF1 is an angiogenic factor with therapeutic potential to treat coronary artery disease (CAD) and myocardial infarction (MI). However, the underlying mechanism for AGGF1-mediated therapeutic angiogenesis is unknown. Here, we show for the first time that AGGF1 activates autophagy, a housekeeping catabolic cellular process, in endothelial cells (ECs), HL1, H9C2, and vascular smooth muscle cells. Studies with Atg5 small interfering RNA (siRNA) and the autophagy inhibitors bafilomycin A1 (Baf) and chloroquine demonstrate that autophagy is required for AGGF1-mediated EC proliferation, migration, capillary tube formation, and aortic ring-based angiogenesis. Aggf1+/- knockout (KO) mice show reduced autophagy, which was associated with inhibition of angiogenesis, larger infarct areas, and contractile dysfunction after MI. Protein therapy with AGGF1 leads to robust recovery of myocardial function and contraction with increased survival, increased ejection fraction, reduction of infarct areas, and inhibition of cardiac apoptosis and fibrosis by promoting therapeutic angiogenesis in mice with MI. Inhibition of autophagy in mice by bafilomycin A1 or in Becn1+/- and Atg5 KO mice eliminates AGGF1-mediated angiogenesis and therapeutic actions, indicating that autophagy acts upstream of and is essential for angiogenesis. Mechanistically, AGGF1 initiates autophagy by activating JNK, which leads to activation of Vps34 lipid kinase and the assembly of Becn1-Vps34-Atg14 complex involved in the initiation of autophagy. Our data demonstrate that (1) autophagy is essential for effective therapeutic angiogenesis to treat CAD and MI; (2) AGGF1 is critical to induction of autophagy; and (3) AGGF1 is a novel agent for treatment of CAD and MI. Our data suggest that maintaining or increasing autophagy is a highly innovative strategy to robustly boost the efficacy of therapeutic angiogenesis.