LEM4 confers tamoxifen resistance to breast cancer cells by activating cyclin D-CDK4/6-Rb and ERα pathway.
LEM4 confers tamoxifen resistance to breast cancer cells by activating cyclin D-CDK4/6-Rb and ERα pathway.
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LEM4 通过激活细胞周期蛋白 D-CDK4/6-Rb 和 ERα 途径赋予乳腺癌细胞他莫昔芬耐药性。
DOI：
10.1038/s41467-018-06309-8
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发表时间：
2018-10-09
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhu Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao A;Sun T;Ma G;Cao J;Hu Q;Chen L;Wang Y;Wang Q;Sun J;Wu R;Wu Q;Zhou J;Liu L;Hu J;Dong JT;Zhu Z
阐明他莫昔芬对雌激素受体α(ER)阳性乳腺癌耐药的分子事件具有重要的科学和治疗意义。在这里，我们报告了LEM4的过表达通过激活细胞周期蛋白D-CDK4/6轴和ERα信号使ER+乳腺癌细胞对他莫昔芬产生耐药。我们发现LEM4的过表达加速了肿瘤的生长。与LEM4相互作用稳定CDK4和Rb，促进Rb磷酸化和G1/S相变。LEM4耗尽或他莫昔芬和PD0332991联合治疗可显著逆转他莫昔芬的耐药性。此外，LEM4与Aurora-A和ERα相互作用并稳定，促进Aurora-A介导的ERα-Ser167的磷酸化，导致ERα的结合和反式激活活性增加。在接受内分泌治疗的ER+乳腺癌患者中，LEM4水平的升高与较差的无复发生存率相关。因此，LEM4是一个预后标志物，也是乳腺癌治疗的一个有吸引力的靶点。功能拮抗剂LEM4可克服三苯氧胺耐药。他莫昔芬耐药是治疗Era阳性乳腺癌的主要问题。在这里，作者表明，LEM4通过激活周期蛋白D-CDK4/6-Rb轴和ERA信号在内分泌耐药乳腺癌中赋予他莫昔芬耐药性。
The elucidation of molecular events that confer tamoxifen resistance to estrogen receptor α (ER) positive breast cancer is of major scientific and therapeutic importance. Here, we report that LEM4 overexpression renders ER+ breast cancer cells resistant to tamoxifen by activating the cyclin D-CDK4/6 axis and the ERα signaling. We show that LEM4 overexpression accelerates tumor growth. Interaction with LEM4 stabilizes CDK4 and Rb, promotes Rb phosphorylation and the G1/S phase transition. LEM4 depletion or combined tamoxifen and PD0332991 treatment significantly reverses tamoxifen resistance. Furthermore, LEM4 interacts with and stabilizes both Aurora-A and ERα, promotes Aurora-A mediated phosphorylation of ERα-Ser167, leading to increase in ERα DNA-binding and transactivation activity. Elevated levels of LEM4 correlates with poorer relapse-free survival in patients with ER+ breast cancer undergoing endocrine therapy. Thus, LEM4 represents a prognostic marker and an attractive target for breast cancer therapeutics. Functional antagonism of LEM4 could overcome tamoxifen resistance. Tamoxifen resistance is a major problem in the treatment of ERa positive breast cancer. Here, the authors show that LEM4 confers tamoxifen resistance by activating the cyclin D-CDK4/6-Rb axis and ERa signaling in endocrine-resistant breast cancer.
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