Context-dependent regulation of Notch signaling in glial development and tumorigenesis.
Context-dependent regulation of Notch signaling in glial development and tumorigenesis.
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DOI：
10.1126/sciadv.adi2167
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发表时间：
2023-11-10
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Xu, Zhejun
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo, Rongliang;Han, Danyu;Song, Xingrui;Gao, Yanjing;Li, Zhenmeiyu;Li, Xiaosu;Yang, Zhengang;Xu, Zhejun
在哺乳动物脑中，Notch信号维持皮质干细胞库并调节胶质细胞命运选择和分化。然而，Notch在调节胶质细胞发育中的功能及其在肿瘤发生中的作用尚未得到很好的理解。在这里，我们表明，Notch失活的Rbpj基因缺失的干细胞减少星形胶质细胞，但增加少突胶质细胞与改变内部状态。抑制神经胶质祖细胞中的Notch不影响细胞生成，而是加速Notch剥夺的少突胶质细胞祖细胞（OPC）和OPC相关神经胶质瘤的生长。我们还确定了少突胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用，髓鞘形成前的少突胶质细胞分泌BMP 4，其被Notch抑制，以上调邻近星形胶质细胞中的GFAP表达。此外，干细胞中的Notch失活导致胶质瘤亚型从星形胶质细胞相关模式转变为OPC相关模式，反之亦然。我们的研究揭示了Notch的上下文依赖性功能，促进干细胞中的星形胶质细胞和星形胶质细胞相关胶质瘤，抑制胶质祖细胞中的OPCs和相关胶质瘤。Notch信号在神经胶质发育和肿瘤发生的不同阶段的功能不同。
In the mammalian brain, Notch signaling maintains the cortical stem cell pool and regulates the glial cell fate choice and differentiation. However, the function of Notch in regulating glial development and its involvement in tumorigenesis have not been well understood. Here, we show that Notch inactivation by genetic deletion of Rbpj in stem cells decreases astrocytes but increases oligodendrocytes with altered internal states. Inhibiting Notch in glial progenitors does not affect cell generation but instead accelerates the growth of Notch-deprived oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) and OPC-related glioma. We also identified a cross-talk between oligodendrocytes and astrocytes, with premyelinating oligodendrocytes secreting BMP4, which is repressed by Notch, to up-regulate GFAP expression in adjacent astrocytes. Moreover, Notch inactivation in stem cells causes a glioma subtype shift from astroglia-associated to OPC-correlated patterns and vice versa. Our study reveals Notch’s context-dependent function, promoting astrocytes and astroglia-associated glioma in stem cells and repressing OPCs and related glioma in glial progenitors. Notch signaling varies in its function across different stages of glial development and tumorigenesis.
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