Pdcd4 knockdown up-regulates MAP4K1 expression and activation of AP-1 dependent transcription through c-Myc.
Pdcd4 knockdown up-regulates MAP4K1 expression and activation of AP-1 dependent transcription through c-Myc.
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DOI：
10.1016/j.bbamcr.2012.07.004
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发表时间：
2012-10
影响因子：
5.1
通讯作者：
Yang, Hsin-Sheng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Qing;Zhang, Yan;Yang, Hsin-Sheng
程序性细胞死亡4（Pdcd 4）是一种新的肿瘤抑制因子，其表达在几种类型的癌症中经常下调。在本研究中，我们证明Pdcd 4敲低上调MAP激酶1（MAP 4K 1）表达并增加c-Jun的磷酸化。在HEK 293细胞中过表达c-Myc增加MAP 4K 1水平，MAP 4K 1启动子活性，突变分析表明map 4k 1启动子-536 bp（相对于起始ATG）处的c-Myc结合位点响应c-Myc调控。此外，染色质免疫沉淀证实c-Myc在该位点直接与map 4k 1启动子结合。下调c-Myc逆转Pdcd 4敲低细胞中的MAP 4K 1表达和AP-1活化。此外，显性失活Tcf 4的过度表达降低了c-Myc和MAP 4K 1的表达、JNK活化和AP-1依赖性转录。因此，在Pdcd 4敲减细胞中β-连环蛋白/Tcf依赖性转录的激活通过c-Myc上调MAP 4K 1表达和AP-1活性。本研究进一步详细揭示了Pdcd 4抑制肿瘤细胞侵袭的机制，并提供了β-catenin/Tcf与AP-1依赖性转录之间的功能联系。
Programmed cell death 4 (Pdcd4) is a novel tumor suppressor, whose expression is frequently down-regulated in several types of cancers. In the present study, we demonstrated that Pdcd4 knockdown up-regulates MAP kinase kinase kinase kinase 1 (MAP4K1) expression and increases phosphorylation of c-Jun. Over-expression of c-Myc in HEK293 cells increases the levels of MAP4K1, MAP4K1 promoter activity, and phospho-c-Jun. Mutation analysis showed that the c-Myc binding site at −536 bp (relative to the initiation ATG) of map4k1 promoter responds to c-Myc regulation. In addition, chromatin immunoprecipitation demonstrated that c-Myc directly binds to map4k1 promoter at this site. Down-regulation of c-Myc reverses MAP4K1 expression and AP-1 activation in Pdcd4 knockdown cells. Moreover, over-expression of dominant negative Tcf4 decreases expression of c-Myc and MAP4K1, JNK activation, and AP-1 dependent transcription. Thus, activation of β-catenin/Tcf dependent transcription in Pdcd4 knockdown cells up-regulates MAP4K1 expression and AP-1 activity via c-Myc. The study presented here further reveals in detail the mechanism of how Pdcd4 inhibits tumor cell invasion and provides a functional connection between β-catenin/Tcf and AP-1 dependent transcription.
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