p53 controls CDC7 levels to reinforce G1 cell cycle arrest upon genotoxic stress.
p53 controls CDC7 levels to reinforce G1 cell cycle arrest upon genotoxic stress.
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DOI：
10.1080/15384101.2016.1231281
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发表时间：
2016-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Williams GH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tudzarova S;Mulholland P;Dey A;Stoeber K;Okorokov AL;Williams GH
DNA复制起始是细胞周期中的一个关键事件，它依赖于2种激酶- CDK2和CDC7。在这里，我们报道了一种新的机制，p53通过下调CDC7激酶来诱导G1检查点和细胞周期阻滞，以响应基因毒性应激。我们证明p53在转录后通过miR-192/215和翻译后通过Fbxw7β E3泛素连接酶控制CDC7的稳定性。CDC7下调的p53依赖途径与p53-p21-CDK2途径相互关联，因为gsk3 ß-磷酸化和fbxw7 ß-依赖性CDC7降解需要p21介导的cdk2依赖性CDC7在Thr376上的磷酸化抑制。值得注意的是，持续高水平的致癌活性CDC7对p53施加负反馈，导致无限制的s期进展和DNA损伤的积累。因此，p53依赖的CDC7水平控制对于阻断基因毒性应激下G1/S细胞周期转变至关重要，从而保护基因组免受不稳定，从而代表了一种新的一般应激反应。
DNA replication initiation is a key event in the cell cycle, which is dependent on 2 kinases - CDK2 and CDC7. Here we report a novel mechanism in which p53 induces G1 checkpoint and cell cycle arrest by downregulating CDC7 kinase in response to genotoxic stress. We demonstrate that p53 controls CDC7 stability post-transcriptionally via miR-192/215 and post-translationally via Fbxw7β E3 ubiquitin ligase. The p53-dependent pathway of CDC7 downregulation is interlinked with the p53-p21-CDK2 pathway, as p21-mediated inhibition of CDK2-dependent phosphorylation of CDC7 on Thr376 is required for GSK3ß-phosphorylation and Fbxw7ß-dependent degradation of CDC7. Notably, sustained oncogenic high levels of active CDC7 exert a negative feedback onto p53, leading to unrestrained S-phase progression and accumulation of DNA damage. Thus, p53-dependent control of CDC7 levels is essential for blocking G1/S cell-cycle transition upon genotoxic stress, thereby safeguarding the genome from instability and thus representing a novel general stress response.
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