Monomeric amyloid β-peptide (1-42) significantly populates compact fibril-like conformations
Monomeric amyloid β-peptide (1-42) significantly populates compact fibril-like conformations
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单体淀粉样 β 肽 (1-42) 显着填充紧凑的原纤维样构象
DOI：
10.1101/2020.06.23.156620
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发表时间：
--
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Nath S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barz B;Buell A. K;Nath S.
β 淀粉样蛋白 (Aβ) 肽的聚集是阿尔茨海默病的一个主要标志。这种肽可以聚集成寡聚体、原纤维和成熟原纤维，最终组装成淀粉样斑块。肽单体是最小的组装单位，在涉及淀粉样原纤维形成的大多数单个过程中发挥重要作用，例如初级和次级成核和延伸。在实验和计算研究中，Aβ单体的结构已被证明是非常动态的并且大部分是无序的，类似于无规卷曲。单体的这种结构状态与淀粉样原纤维非常稳定且明确的结构核心形成鲜明对比。一个重要的问题是单体是否可以在溶液中采用短暂的原纤维样构象，以及这种构象在聚集过程中可能发挥什么作用。在这里，我们使用增强和广泛的分子动力学模拟来研究不同力场、水模型和盐浓度下 Aβ42 单体结构的灵活性。我们证明单体在不同的模拟条件下表现为随机线圈。重要的是，我们发现 N 端区域的构象与最近实验确定的原纤维模型非常相似。据我们所知，这是第一个显示出与原纤维结构相似的单体结构整体。
The aggregation of the amyloidβ(Aβ) peptide is a major hallmark of Alzheimer’s disease. This peptide can aggregate into oligomers, proto-fibrils, and mature fibrils, which eventually assemble into amyloid plaques. The peptide monomers are the smallest assembly units, and play an important role in most of the individual processes involved in amyloid fibril formation, such as primary and secondary nucleation and elongation. The structure of the Aβmonomer has been shown to be very dynamic and mostly disordered, both in experimental and in computational studies, similar to a random coil. This structural state of the monomer contrasts with the very stable and well defined structural core of the amyloid fibrils. An important question is whether the monomer can adopt transient fibril-like conformations in solution and what role such conformations might play in the aggregation process. Here we use enhanced and extensive molecular dynamics simulations to study the Aβ42 monomer structural flexibility with different force fields, water models and salt concentrations. We show that the monomer behaves as a random coil under different simulation conditions. Importantly, we find a conformation with the N-terminal region structured very similarly to that of recent experimentally determined fibril models. This is to the best of our knowledge the first monomeric structural ensemble to show such a similarity with the fibril structure.
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