The prototype HIV-1 maturation inhibitor, bevirimat, binds to the CA-SP1 cleavage site in immature Gag particles.
The prototype HIV-1 maturation inhibitor, bevirimat, binds to the CA-SP1 cleavage site in immature Gag particles.
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DOI：
10.1186/1742-4690-8-101
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发表时间：
2011-12-07
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
Sakalian M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nguyen AT;Feasley CL;Jackson KW;Nitz TJ;Salzwedel K;Air GM;Sakalian M
Bevirimat 是人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 成熟抑制剂的原型，在细胞培养中具有高效能，对 HIV-1 感染患者有效。与针对病毒蛋白酶活性位点的抑制剂相比，bevirimat 特异性抑制单个裂解事件，即 Gag 前体的最终加工步骤，其中 p25 (CA-SP1) 被裂解为 p24 (CA) 和 SP1。在这项研究中，采用贝维里马特的光亲和类似物和质谱法来绘制未成熟病毒样颗粒内贝维里马特与 Gag 的结合位点。发现 Bevirimat 类似物与 CA-SP1 切割位点重叠或邻近的序列交联，这与之前关于 bevirimat 对 Gag 加工影响的生化数据以及抗性突变的遗传数据一致，该区域在 NMR 和突变研究预测具有 α-螺旋特征的区域中。出乎意料的是，在主要同源区（MHR）内发现了第二个相互作用区域。大量先前的遗传证据表明 MHR 对于病毒组装至关重要。这是成熟抑制剂 bevirimat 与其靶标 Gag 之间直接相互作用的首次演示。从这项研究中获得的信息揭示了病毒对此类药物产生耐药性的机制，并可能有助于设计下一代成熟抑制剂。
Bevirimat, the prototype Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) maturation inhibitor, is highly potent in cell culture and efficacious in HIV-1 infected patients. In contrast to inhibitors that target the active site of the viral protease, bevirimat specifically inhibits a single cleavage event, the final processing step for the Gag precursor where p25 (CA-SP1) is cleaved to p24 (CA) and SP1. In this study, photoaffinity analogs of bevirimat and mass spectrometry were employed to map the binding site of bevirimat to Gag within immature virus-like particles. Bevirimat analogs were found to crosslink to sequences overlapping, or proximal to, the CA-SP1 cleavage site, consistent with previous biochemical data on the effect of bevirimat on Gag processing and with genetic data from resistance mutations, in a region predicted by NMR and mutational studies to have α-helical character. Unexpectedly, a second region of interaction was found within the Major Homology Region (MHR). Extensive prior genetic evidence suggests that the MHR is critical for virus assembly. This is the first demonstration of a direct interaction between the maturation inhibitor, bevirimat, and its target, Gag. Information gained from this study sheds light on the mechanisms by which the virus develops resistance to this class of drug and may aid in the design of next-generation maturation inhibitors.
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作者：
Cane, P;Chrystie, I;Zuckerman, M
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Zuckerman, M
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作者：
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通讯作者：
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DOI：
10.1038/nsb0996-763
发表时间：
1996-09-01
期刊：
NATURE STRUCTURAL BIOLOGY
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--
作者：
Momany, C;Kovari, LC;Rossmann, MG
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Rossmann, MG
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作者：
FUJIOKA, T;KASHIWADA, Y;LEE, KH
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Lee, KH