Hematopoietic stem cell defects in mice with deficiency of Fancd2 or Usp1.
Hematopoietic stem cell defects in mice with deficiency of Fancd2 or Usp1.
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DOI：
10.1002/stem.437
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发表时间：
2010-07
期刊：
影响因子：
5.2
通讯作者：
D'andrea, Alan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parmar, Kalindi;Kim, Jungmin;Sykes, Stephen M.;Shimamura, Akiko;Stuckert, Patricia;Zhu, Kaya;Hamilton, Abigail;Deloach, Mary Kathryn;Kutok, Jeffery L.;Akashi, Koichi;Gilliland, D. Gary;D'andrea, Alan
范可尼贫血 (FA) 是一种人类遗传病，其特征是 DNA 修复缺陷和进行性骨髓衰竭。 FA 途径中的核心事件是 Fancd2 蛋白的单泛素化和去泛素化酶 Usp1 去除泛素。在这里，我们研究了 Fancd2 和 Usp1 在小鼠造血干细胞 (HSC) 的维持和功能中的作用。 Fancd2−/− 小鼠和Usp1−/− 小鼠的骨髓表现出明显的造血缺陷。在 Fancd2 缺陷小鼠的骨髓中观察到 HSC 群体（包括 Lin-Sca-1+Kit+ 细胞和富含表达信号淋巴细胞激活分子 (SLAM) 标记物的休眠 HSC 的细胞）频率降低。此外，与野生型小鼠的骨髓相比，来自 Fancd2−/− 小鼠的骨髓在体外的晚期发育的鹅卵石区域形成细胞活性的频率显着降低。此外，Fancd2缺陷和Usp1缺陷的骨髓具有缺陷的长期体内增殖能力。总的来说，我们的数据揭示了 Fancd2 和 Usp1 在维持骨髓 HSC 区室中的新功能，并表明 FA 通路破坏可能是 FA 患者骨髓衰竭的原因。
Fanconi anemia (FA) is a human genetic disease characterized by a DNA repair defect and progressive bone marrow failure. Central events in the FA pathway are the monoubiquitination of the Fancd2 protein and the removal of ubiquitin by the deubiquitinating enzyme, Usp1. Here, we have investigated the role of Fancd2 and Usp1 in the maintenance and function of murine hematopoietic stem cells (HSCs). Bone marrow from Fancd2−/− mice and Usp1−/− mice exhibited marked hematopoietic defects. A decreased frequency of the HSC populations including Lin-Sca-1+Kit+ cells and cells enriched for dormant HSCs expressing signaling lymphocyte activation molecule (SLAM) markers, was observed in the bone marrow of Fancd2-deficient mice. In addition, bone marrow from Fancd2−/− mice contained significantly reduced frequencies of late-developing cobblestone area-forming cell activity in vitro compared to the bone marrow from wild-type mice. Furthermore, Fancd2-deficient and Usp1-deficient bone marrow had defective long-term in vivo repopulating ability. Collectively, our data reveal novel functions of Fancd2 and Usp1 in maintaining the bone marrow HSC compartment and suggest that FA pathway disruption may account for bone marrow failure in FA patients.
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