DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells.
DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells.
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DOI：
10.1038/s41467-017-01883-9
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发表时间：
2017-11-24
影响因子：
16.6
通讯作者：
Shibata A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sato H;Niimi A;Yasuhara T;Permata TBM;Hagiwara Y;Isono M;Nuryadi E;Sekine R;Oike T;Kakoti S;Yoshimoto Y;Held KD;Suzuki Y;Kono K;Miyagawa K;Nakano T;Shibata A
越来越多的证据表明，外源细胞应激会诱导癌症中 PD-L1 上调。 DNA 双链断裂 (DSB) 是最关键的基因毒性应激类型，但 DSB 修复在 PD-L1 表达中的参与尚未得到研究。在这里，我们发现癌细胞中的 PD-L1 表达因 DSB 的反应而上调。这种上调需要 ATM/ATR/Chk1 激酶。使用针对 DSB 修复基因的 siRNA 文库，我们发现 BRCA2 缺失可增强 X 射线或 PARP 抑制后 Chk1 依赖性 PD-L1 的上调。此外，我们发现 Ku70/80 耗尽显着增强了 X 射线后 PD-L1 的上调。 Ku80 耗尽导致的上调需要在核酸外切酶 1 切除 DNA 末端后激活 Chk1。DSB 激活 STAT1 和 STAT3 信号传导，而 IRF1 是 DSB 依赖性 PD-L1 上调所必需的。因此，我们的研究结果揭示了 DSB 修复参与 PD-L1 表达，并提供了 DSB 后如何调节 PD-L1 表达的机制见解。由于外源细胞应激，PD-L1 在许多癌症中上调。作者在此表明，PD-L1 通过 STAT 和 IRF1 信号传导响应 DNA 双链断裂而上调。
Accumulating evidence suggests that exogenous cellular stress induces PD-L1 upregulation in cancer. A DNA double-strand break (DSB) is the most critical type of genotoxic stress, but the involvement of DSB repair in PD-L1 expression has not been investigated. Here we show that PD-L1 expression in cancer cells is upregulated in response to DSBs. This upregulation requires ATM/ATR/Chk1 kinases. Using an siRNA library targeting DSB repair genes, we discover that BRCA2 depletion enhances Chk1-dependent PD-L1 upregulation after X-rays or PARP inhibition. In addition, we show that Ku70/80 depletion substantially enhances PD-L1 upregulation after X-rays. The upregulation by Ku80 depletion requires Chk1 activation following DNA end-resection by Exonuclease 1. DSBs activate STAT1 and STAT3 signalling, and IRF1 is required for DSB-dependent PD-L1 upregulation. Thus, our findings reveal the involvement of DSB repair in PD-L1 expression and provide mechanistic insight into how PD-L1 expression is regulated after DSBs. PD-L1 is upregulated in many cancers due to exogenous cellular stress. Here the authors show that PD-L1 is upregulated in response to DNA double strand breaks via STAT and IRF1 signalling.
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影响因子：
20.3
作者：
Green, Michael R.;Monti, Stefano;Shipp, Margaret A.
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Shipp, Margaret A.
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Hugo W;Zaretsky JM;Sun L;Song C;Moreno BH;Hu-Lieskovan S;Berent-Maoz B;Pang J;Chmielowski B;Cherry G;Seja E;Lomeli S;Kong X;Kelley MC;Sosman JA;Johnson DB;Ribas A;Lo RS
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Herbst RS;Soria JC;Kowanetz M;Fine GD;Hamid O;Gordon MS;Sosman JA;McDermott DF;Powderly JD;Gettinger SN;Kohrt HE;Horn L;Lawrence DP;Rost S;Leabman M;Xiao Y;Mokatrin A;Koeppen H;Hegde PS;Mellman I;Chen DS;Hodi FS
通讯作者：
Hodi FS
DOI：
10.1073/pnas.192461099
发表时间：
2002-09-17
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作者：
Iwai, Y;Ishida, M;Minato, N
通讯作者：
Minato, N