Genome-Wide Analysis Identifies Rag1 and Rag2 as Novel Notch1 Transcriptional Targets in Thymocytes.
Genome-Wide Analysis Identifies Rag1 and Rag2 as Novel Notch1 Transcriptional Targets in Thymocytes.
复制标题
全基因组分析确定 Rag1 和 Rag2 为胸腺细胞中新型 Notch1 转录靶标
DOI：
10.3389/fcell.2021.703338
复制
发表时间：
2021
影响因子：
5.5
通讯作者：
Liu H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dong Y;Guo H;Wang D;Tu R;Qing G;Liu H
增殖激活基因1（Rag 1）和Rag 2在未成熟淋巴细胞中表达，并且对于产生大量抗原受体库是必需的。然而，Rag 1和Rag 2的转录机制仍有待完全确定，特别是在胸腺细胞中。结合cDNA微阵列和ChIP-seq分析，我们确定Rag 1和Rag 2作为急性T细胞淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞中Notch 1的新转录靶点。我们进一步证明Notch 1转录复合物不仅直接结合T-ALL中的Rag 1和Rag 2位点，而且还直接结合原代双阴性（DN）T细胞祖细胞中的Rag 1和Rag 2位点。具体地说，二聚Notch 1转录复合物激活Rag 1和Rag 2通过一个新的顺式元件轴承序列配对位点（SPS）。在T-ALL和DN细胞中，二聚化缺陷的Notch 1导致Rag 1和Rag 2表达受损;相反，二聚化能力的Notch 1实现了两者的最佳上调。总的来说，这些结果揭示了Notch 1二聚化介导的转录作为激活Rag 1和Rag 2在原代和转化胸腺细胞中表达的机制之一。我们的数据表明Notch 1二聚化在T细胞发育期间DN祖细胞中强制有效TCRβ重排的新作用。
Recombination activating genes 1 (Rag1) and Rag2 are expressed in immature lymphocytes and essential for generating the vast repertoire of antigen receptors. Yet, the mechanisms governing the transcription of Rag1 and Rag2 remain to be fully determined, particularly in thymocytes. Combining cDNA microarray and ChIP-seq analysis, we identify Rag1 and Rag2 as novel Notch1 transcriptional targets in acute T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells. We further demonstrate that Notch1 transcriptional complexes directly bind the Rag1 and Rag2 locus in not only T-ALL but also primary double negative (DN) T-cell progenitors. Specifically, dimeric Notch1 transcriptional complexes activate Rag1 and Rag2 through a novel cis-element bearing a sequence-paired site (SPS). In T-ALL and DN cells, dimerization-defective Notch1 causes compromised Rag1 and Rag2 expression; conversely, dimerization-competent Notch1 achieves optimal upregulation of both. Collectively, these results reveal Notch1 dimerization-mediated transcription as one of the mechanisms for activating Rag1 and Rag2 expression in both primary and transformed thymocytes. Our data suggest a new role of Notch1 dimerization in compelling efficient TCRβ rearrangements in DN progenitors during T-cell development.
登录
查看更多内容
影响因子：
29.7
作者：
Helmink BA;Sleckman BP
通讯作者：
Sleckman BP
影响因子：
10.5
作者：
Reizis, B;Leder, P
通讯作者：
Leder, P
缺口二聚化和基因剂量对于螨虫侵扰期间的正常心脏发育，肠道干细胞维持和脾边缘B细胞稳态很重要。
影响因子：
9.8
作者：
Kobia FM;Preusse K;Dai Q;Weaver N;Hass MR;Chaturvedi P;Stein SJ;Pear WS;Yuan Z;Kovall RA;Kuang Y;Eafergen N;Sprinzak D;Gebelein B;Brunskill EW;Kopan R
通讯作者：
Kopan R
影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.4
作者：
Bosticardo M;Pala F;Notarangelo LD
通讯作者：
Notarangelo LD