Selective sensitivity of EZH2 inhibitors based on synthetic lethality in ARID1A-deficient gastric cancer
Selective sensitivity of EZH2 inhibitors based on synthetic lethality in ARID1A-deficient gastric cancer
复制标题
基于 ARID1A 缺陷型胃癌综合致死率的 EZH2 抑制剂的选择性敏感性
DOI：
10.1007/s10120-020-01094-0
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
7.4
通讯作者：
Kono Koji
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yamada Leo;Saito Motonobu;Thar Min Aung Kyi;Saito Katsuharu;Ashizawa Mai;Kase Koji;Nakajima Shotaro;Onozawa Hisashi;Okayama Hirokazu;Endo Hisahito;Fujita Shotaro;Sakamoto Wataru;Saze Zenichiro;Momma Tomoyuki;Mimura Kosaku;Ohki Shinji;Kono Koji
[結果・考案] TCGA データベース上で ARID1A 野生型の ECC10, MKN7, NUGC4, N87 細胞は ARID1A 蛋白発現を認め, 欠損型の NUGC3 と OCUM1 細胞はその発現を認めなかった. NUGC3 と MKN7 細胞の両者において, EZH2 阻害剤に対して濃度依存的に細胞活性が低下したが, 特に NUGC3 細胞では, その活性抑制が顕著であった. 細胞活性に優位差を認めた濃度では NUGC3 のコロニー形成が著しく減少し, 選択的感受性が確認された. また, 一時的に ARID1A の発現を抑制した MKN7 と N87 細胞における EZH2 阻害剤に対する細胞活性は, コントロール細胞と比べて濃度依存的に優位に低下することが確認された. 以上より, 胃癌細胞において ARID1A 欠損に対する EZH2 阻害の有用性が示された. データベース解析では, ARID1A 欠損胃癌で PI3K/AKT 経路遺伝子 (PIK3, AKT, mTOR, FOXO) の発現パターンがその経路の活性化の傾向を示し, さらに, EZH2 発現が低下している ARID1A 欠損胃癌では PIK3IP1 発現上昇や PI3K/AKT 経路遺伝子がその経路の抑制化の傾向を示しており, EZH2 の抑制が PI3K/AKT 経路抑制を介して, 胃癌細胞増殖を抑制する可能性が推察された.