The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis.
The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis.
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DOI：
10.1038/nature10912
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发表时间：
2012-02-22
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Ruggero, Davide
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hsieh, Andrew C.;Liu, Yi;Edlind, Merritt P.;Ingolia, Nicholas T.;Janes, Matthew R.;Sher, Annie;Shi, Evan Y.;Stumpf, Craig R.;Christensen, Carly;Bonham, Michael J.;Wang, Shunyou;Ren, Pingda;Martin, Michael;Jessen, Katti;Feldman, Morris E.;Weissman, Jonathan S.;Shokat, Kevan M.;Rommel, Christian;Ruggero, Davide
雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶是蛋白质合成的主要调控因子，它将营养感知与细胞生长和癌症联系起来。然而，可能指导癌症发展的基因表达的下游翻译调控节点特征尚不明确。通过核糖体图谱分析，我们揭示了致癌mTOR信号传导对前列腺癌基因组的特异性翻译，展现了一组与细胞增殖、代谢和侵袭相关的具有显著特异性的基因。我们通过对一类受翻译调控的促侵袭信使RNA进行功能鉴定进一步扩展了这些发现，我们证明这些信使RNA在致癌mTOR信号传导下游直接导致前列腺癌的侵袭和转移。此外，我们开发了一种具有临床相关性的mTOR的ATP位点抑制剂INK128，它能重新编程这种基因表达特征，对目前无法治愈的前列腺癌转移具有治疗益处。总之，这些发现拓展了我们对“癌变”翻译机制如何引导特定癌细胞行为（包括转移）的理解，并且可能成为治疗靶点。
The mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase is a master regulator of protein synthesis that couples nutrient sensing to cell growth and cancer. However, the downstream translationally regulated nodes of gene expression that may direct cancer development are poorly characterized. Using ribosome profiling, we uncover specialized translation of the prostate cancer genome by oncogenic mTOR signalling, revealing a remarkably specific repertoire of genes involved in cell proliferation, metabolism and invasion. We extend these findings by functionally characterizing a class of translationally controlled pro-invasion messenger RNAs that we show direct prostate cancer invasion and metastasis downstream of oncogenic mTOR signalling. Furthermore, we develop a clinically relevant ATP site inhibitor of mTOR, INK128, which reprograms this gene expression signature with therapeutic benefit for prostate cancer metastasis, for which there is presently no cure. Together, these findings extend our understanding of how the ‘cancerous’ translation machinery steers specific cancer cell behaviours, including metastasis, and may be therapeutically targeted.
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影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.8
作者：
Grolleau, A;Bowman, J;Beretta, L
通讯作者：
Beretta, L
影响因子：
16
作者：
Orom, Ulf Andersson;Nielsen, Finn Cilius;Lund, Anders H.
通讯作者：
Lund, Anders H.
DOI：
10.1073/pnas.1005320107
发表时间：
2010-08-10
影响因子：
11.1
作者：
Furic, Luc;Rong, Liwei;Sonenberg, Nahum
通讯作者：
Sonenberg, Nahum
影响因子：
11.2
作者：
Hofer, MD;Kuefer, R;Rubin, MA
通讯作者：
Rubin, MA