The unstructured C-terminal tail of the 9-1-1 clamp subunit Ddc1 activates Mec1/ATR via two distinct mechanisms.
The unstructured C-terminal tail of the 9-1-1 clamp subunit Ddc1 activates Mec1/ATR via two distinct mechanisms.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.10.014
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发表时间：
2009-12-11
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Burgers PM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Navadgi-Patil VM;Burgers PM
DNA损伤检查点途径的作用是阻止细胞周期进程以响应DNA损伤和复制应激。In S. Mec 1-Ddc 2（人ATR-ATRIP）是主要的检查点蛋白激酶。生化研究已经确定了两个因素，9-1-1检查点钳和Dpb 11/TopBP 1复制蛋白作为Mec 1/ATR的潜在激活剂。在这里，我们表明，G1期检查点激活的Mec 1是由9-1-1的Ddc 1亚基，而Dpb 11是cytokine。然而，在G2中，9-1-1通过两种不同的机制激活Mec 1。一种机制涉及Ddc 1直接激活Mec 1，而第二种机制则是通过Ddc 1 Thr 602磷酸化介导的Dpb 11募集。两个芳香族残基，Trp 352和Trp 544，定位于两个广泛分离的，保守的图案Ddc 1是必不可少的Mec 1激活在体外和检查点功能在G1。值得注意的是，将两个含Trp基序融合在一起的小肽精通激活Mec 1。
DNA damage checkpoint pathways operate to prevent cell cycle progression in response to DNA damage and replication stress. In S. cerevisiae, Mec1-Ddc2 (human ATR-ATRIP) is the principal checkpoint protein kinase. Biochemical studies have identified two factors, the 9-1-1 checkpoint clamp and the Dpb11/TopBP1 replication protein as potential activators of Mec1/ATR. Here we show that G1 phase checkpoint activation of Mec1 is achieved by the Ddc1 subunit of 9-1-1, while Dpb11 is dispensable. However in G2, 9-1-1 activates Mec1 by two distinct mechanisms. One mechanism involves direct activation of Mec1 by Ddc1, while the second proceeds by Dpb11 recruitment mediated through Ddc1 Thr602 phosphorylation. Two aromatic residues, Trp352 and Trp544, localized to two widely separated, conserved motifs of Ddc1 are essential for Mec1 activation in vitro and checkpoint function in G1. Remarkably, small peptides that fuse the two Trp-containing motifs together are proficient in activating Mec1.
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影响因子：
5.3
作者：
Puddu, Fabio;Granata, Magda;Muzi-Falconi, Marco
通讯作者：
Muzi-Falconi, Marco
影响因子：
10.5
作者：
Furuya, K;Poitelea, M;Carr, AM
通讯作者：
Carr, AM
DOI：
10.1073/pnas.92.25.11791
发表时间：
1995-12-05
影响因子：
11.1
作者：
ARAKI, H;LEEM, SH;SUGINO, A
通讯作者：
SUGINO, A
影响因子：
3.8
作者：
Navadgi-Patil VM;Burgers PM
通讯作者：
Burgers PM
影响因子：
3
作者：
Pettersen, EF;Goddard, TD;Ferrin, TE
通讯作者：
Ferrin, TE