Tyr(682) in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo.
Tyr(682) in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0015503
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发表时间：
2010-11-16
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
D'Adamio L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barbagallo AP;Weldon R;Tamayev R;Zhou D;Giliberto L;Foreman O;D'Adamio L
阿尔茨海默病的发病机制归因于淀粉样蛋白-β (Aβ) 肽的错误折叠。 Aβ 是在 Aβ 前体蛋白 (APP) 的淀粉样蛋白形成过程中产生的。 AD 大脑的另一个特征是 APP 氨基酸 Tyr682 的磷酸化增加。 Tyr682 是 Y682ENPTY687 基序的一部分，Y682ENPTY687 基序是与调节 APP 代谢和信号传导的胞质蛋白相互作用的对接位点。例如，体外正常的 Aβ 生成和分泌依赖于 Tyr682。然而，Tyr682 的生理功能尚不清楚。为此，我们生成了 APP Y682G 敲入（KI）小鼠，以帮助剖析 APP Tyr682 在体内的作用。我们分析了 APP 淀粉样蛋白生成和非淀粉样蛋白生成过程中的蛋白水解产物，并测量了 APP KI 小鼠中向非淀粉样蛋白生成过程的深刻转变。此外，我们还证明了氨基酸 Tyr682 对于体内 APP/Fe65 相互作用的基本性质。总之，这些观察结果表明 APP 胞内结构域对于体内正常 APP 加工和功能至关重要，并为进一步研究与这一重要磷酸化位点相关的生理功能提供了理论基础。
The pathogenesis of Alzheimer's disease is attributed to misfolding of Amyloid-β (Aβ) peptides. Aβ is generated during amyloidogenic processing of Aβ-precursor protein (APP). Another characteristic of the AD brain is increased phosphorylation of APP amino acid Tyr682. Tyr682 is part of the Y682ENPTY687 motif, a docking site for interaction with cytosolic proteins that regulate APP metabolism and signaling. For example, normal Aβ generation and secretion are dependent upon Tyr682 in vitro. However, physiological functions of Tyr682 are unknown. To this end, we have generated an APP Y682G knock-in (KI) mouse to help dissect the role of APP Tyr682 in vivo. We have analyzed proteolytic products from both the amyloidogenic and non-amyloidogenic processing of APP and measure a profound shift towards non-amyloidogenic processing in APP KI mice. In addition, we demonstrate the essential nature of amino acid Tyr682 for the APP/Fe65 interaction in vivo. Together, these observations point to an essential role of APP intracellular domain for normal APP processing and function in vivo, and provide rationale for further studies into physiological functions associated with this important phosphorylation site.
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DOI：
10.1083/jcb.200207113
发表时间：
2003-01-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ehehalt R;Keller P;Haass C;Thiele C;Simons K
通讯作者：
Simons K
影响因子：
4.8
作者：
Cao, XW;Südhof, TC
通讯作者：
Südhof, TC
影响因子：
56.9
作者：
Cao, XW;Südhof, TC
通讯作者：
Südhof, TC
影响因子：
6
作者：
Cash, AD;Aliev, G;Perry, G
通讯作者：
Perry, G
影响因子：
4.8
作者：
Ando, K;Iijima, K;Suzuki, T
通讯作者：
Suzuki, T